Genetische Variabilität beeinflusst Antwort auf oxidativen Stress
Oxidativer Stress tritt dann ein, wenn ein Überschuss an reaktiven Sauerstoffverbindungen (ROS) größere Schäden an der DNA und anderen Zellkomponenten verursacht. ROS sind Stoffwechselprodukte aerob wachsender Zellen und werden auch bei der Exposition gegenüber bestimmten Umweltfaktoren, etwa UV-Strahlung, gebildet. Die Überlebensfähigkeit einer Zelle hängt davon ab, inwieweit sie oxidierende Stoffe neutralisieren kann – also von ihrer Antwort auf oxidativen Stress. Eine Störung dieser Entgiftungsfunktion beschleunigt Alterungsprozesse und ist für menschliche Erkrankungen wie Krebs, Atherosklerose, Alzheimer und Parkinson verantwortlich. Zunehmend geht man davon aus, dass die oxidative Stressantwort durch Aktivierung von MAPK-Kaskaden (Mitogen-aktivierte Proteinkinasen) vermittelt wird. Dabei werden Überlebensgene über den AP1-ähnlichen Transkriptionsfaktor Pap1 exprimiert, in Hefe darüber hinaus durch Aktivierung des Prr1-Regulators. Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts PHENOXIGEN waren die an der Neutralisierung von oxidativem Stress beteiligten Mechanismen. Am Modellorganismus Hefe sollten Zusammenhänge zwischen genetischen Faktoren und Phänotypen hergestellt werden. Neben einer detaillierten Beschreibung der zellulären Stressantwort wurde wichtiges Grundlagenwissen zur natürlichen genetischen Variabilität bei der Antwort auf oxidativen Stress gewonnen. Da diese regulatorischen Netzwerke offenbar hochkomplex sind, erfolgte eine genomweite Assoziationsanalyse zu spezifischen molekularen und zellulären Merkmalen. An 170 genetisch unterschiedlichen Hefestämmen wurde die oxidative Stressantwort beschrieben. Mittels kontinuierlicher Beobachtung des Zellwachstums wurden verschiedenste molekulare Eigenschaften ermittelt, etwa die Expression von RNA und Proteinen. Deren Kartierung im Hefegenom mittels QTL-Analyse (quantitative Merkmale) ergab eine Hotspot-Region von 713 Genen, die an der oxidativen Stressantwort beteiligt sind. Das PHENOXIGEN-Konsortium lieferte neue Erkenntnisse darüber, inwieweit die genetische Variabilität die zelluläre Antwort auf oxidativen Stress beeinflusst. Mit diesem Wissen sowie der Identifizierung regulatorischer Netzwerke, die an der eukaryotischen Stressantwort beteiligt sind, könnten verschiedenste komplexe Erkrankungen künftig besser erforscht werden.
