Proteininteraktionen als Ursache von Krankheiten
Zytokine regulieren die Entwicklung und Funktion des Immunsystems. Eine deregulierte Expression ist häufig Ursache von entzündlichen Erkrankungen sowie bakteriellen und viralen Infekten. Allerdings ist das Wissen darum, wie bestimmte Proteine die Zytokin-Genexpression während der Entzündung modulieren, eher begrenzt. Schlüsselaufgabe des EU-finanzierten Projekts APPI (Antagonists of protein-protein interactions) war es, in einem translationalen genomischen Ansatz die Beteiligung von Proteininteraktionen an Krankheiten zu erforschen. Im Rahmen der GoKinD-Studie (Genetics of Kidneys in Diabetes) an Patienten mit Langzeit-Typ-1-Diabetes und deren Angehörigen wurden mehr als 3.000 DNA-Proben untersucht. Weitere DNA-Proben stammten aus der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektionskrankheiten der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg in Deutschland. Die genomischen Daten wurden mit der Analysesoftware SNP & Variation Suite (SVS) ausgewertet. In der GoKinD-Studie wurden in zwei CXCL-Chemokingenen genomische Veränderungen auf SNP-Ebene festgestellt (SNP: Einzelnukleotid-Polymorphismus), die als Marker für die Nierenfunktion bei Typ-1-Diabetes (T1D) gelten. Nach einer funktionellen Charakterisierung dieser SNPs stellte sich heraus, dass sie die Genregulierung von CXCL-Chemokinen in Nierenzellen beeinträchtigen. Der Lösungsansatz bestand im Durchsuchen von Substanzbibliotheken, so dass zwei sekundäre bakterielle Metaboliten als potente Chemokininhibitoren vorgeschlagen werden konnten. Die Projektpartner kartierten Peptide, um die verschiedenen Regulatoren inflammatorischer Gene zu identifizieren (z.B. das Protein NF-kB p65) und Informationen über die strukturellen und funktionellen Veränderungen von Protein-Protein-Interaktionen in entzündlichen Erkrankungen zu gewinnen. Ein ähnlicher Ansatz wurde gewählt, um die Rolle inflammatorischer Genen in Magenzellen zu klären, speziell im Hinblick auf die Besiedlung durch das Gram-negative Bakterium Helicobacter pylori. Die Ergebnisse legten nahe, dass die Höhe der CXCL-Genexpression in gastrischen Epithelialzellen individuell von der spezifischen Präsenz von Helicobacter pylori abhängt. Die Ergebnisse von APPI liefern Hinweise auf die individuelle genetische Veranlagung bei der CXCL-Chemokingenantwort in Abhängigkeit von der Art der Entzündungserkrankung. Obwohl sie keine Aussage über die Anfälligkeit zulassen, könnten die Daten die Grundlage für neue Therapien bilden.
