Neue Biomarker für Prostatakrebs
Die größte Aufgabenstellung bei der Prostatakrebstherapie ist die Suche nach Markern, um zwischen nicht-aggressiven Tumoren im Frühstadium zu unterscheiden und jenen, die sich zur invasiven Form weiterentwickeln. Hauptziel des EU-finanzierten Forschungsprojekts 'Genetic prostate cancer variants as biomarkers of disease progression' (PROMARK) war die Untersuchung erblicher Genvarianten als prognostische Biomarker. Im Rahmen des Projekts wurden die Forschungen von 18 Arbeitsgruppen zusammengeführt. Das Projekt erfasste Proben und klinische Daten von 5.500 Prostatakrebspatienten und von mehr als 7.000 Kontrollpersonen aus verschiedenen europäischen Regionen. Genuntersuchungen an den gesammelten Proben ergaben sechs Sequenzvarianten für erhöhtes Prostatakrebsrisiko. Nur eine der Varianten wurde maßgeblich mit der aggressiven Form der Erkrankung assoziiert. Weiterhin wurden sechs Sequenzvarianten für Konzentrationen prostataspezifischer Antigene (PSA) im Blut identifiziert. Ein Risikomodell, das sowohl Risikovarianten für Prostatakrebs als auch PSA-Varianten kombinierte, war jenen Modellen überlegen, die lediglich Risikovarianten darstellten. Durchgeführt wurden weiterhin funktionelle Studien zur Rolle des Transkriptionsfaktors HNF-1Beta (hepatocyte nuclear factor type 1Beta) bei gesunden und malignen Prostatazellen. Expressionsanalysen ergaben eine bessere Prognose, je höher die HFN-1Beta-Konzentration ist. Die Überexpression von HNF-1Beta in Prostatakrebs-Zellen (PC3) zeigte, dass HNF-1Beta die Expression einer Vielzahl von Genen deutlich beeinflusst. Untersuchungen von Signalwegen legten nahe, dass Gene für Zelltod und zelluläres Überleben sowie für Ausbreitung und Proliferation am stärksten beeinflusst werden. Die Überexpression von HNF-1Beta in PC3-Zellen reduzierte die Proliferation, Adhäsion, Migration und Besiedlung in Agarosegel. Methylierungsanalysen ergaben, dass der HNF-1Beta-Promoter im Vergleich von Tumor- und gutartigen Gewebeproben differentiell methyliert wird, wobei die Methylierung in Tumorzellen verstärkt ist. Die Ergebnisse von PROMARK wurden in 10 Fachartikeln vorgestellt. Patentanmeldungen wurden für alle im Projekt entdeckten Prostatakrebs- und PSA-Sequenzvarianten vorgeschlagen. Die Ergebnisse der Funktionsanalyse von HNF-1Beta könnten dazu beitragen, Diagnosen wie auch Therapien bei Prostatakrebs zu verbessern.
