Ein Werkzeug des Hochleistungsrechnens für schnelle Wirkstoffentwicklung
Durch das Aufkommen digitaler Werkzeuge mit Hochleistungsrechnen (HPC) und Big-Data-Modellierung können auch Parteien außerhalb der traditionellen Gesundheitsbranche Wirkstoffe entwickeln, zum Beispiel Big-Tech-Unternehmen, die hinterfragen, ob biologische Systeme wirklich zu komplex für Modellierungen sind. „Wir erleben einen Wechsel von Modellen, die auf Daten basieren, hin zu Daten, die generiert werden, weil sie zum Training von Modellen geeignet sind“, meint Andrea Beccari, Leiter der Entdeckungsplattformen bei Dompé farmaceutici, dem Projektträger. Das Hauptziel bei LIGATE war zu bestätigen, dass Ressourcen zum Hochleistungsrechnen wichtig für die Wirkstoffsuche sein können, insbesondere bei akuten Gesundheitskrisen wie Pandemien. Das Projektteam hat ein virtuelles Werkzeug zur Untersuchung von Medikamenten entwickelt, das auf künstlicher Intelligenz (KI) beruht und an jegliche Hardware-Architektur angepasst werden kann. Es bildet den funktionellen Kern der Exscalate-Plattform zur Wirkstoffsuche. Über die Exscalate-Plattform können Forschende eine Sammlung an Molekülen gegen verschiedene Ziele testen, um mögliche Behandlungen für Bedrohungen wie COVID-19 zu bestimmen. „Erst werden Billionen virtuelle Moleküle geprüft, um passende antivirale Breitspektrum-Wirkstoffe zu finden. Die besten Kandidaten werden mit antiviralen Assays und Strukturanalysen getestet“, sagt Beccari. Mit dem LIGATE-Werkzeug werden 3D-Simulationen der interessanten Moleküle erstellt. Mit diesen können die molekularen Konformationen (atomaren Anordnungen) untersucht werden, die im aktiven Zentrum des Zielproteins möglich sind. Dann wird ausgehend von den Wechselwirkungen mit den Aminosäuren des Proteins das vielversprechendste Molekül ausgewählt. Ein KI-Werkzeug sortiert sie nach der geschätzten Wirksamkeit.
Portabilität und Flexibilität
Bei der LIGATE-Lösung werden quelloffene und projekteigene Komponenten integriert. Die quelloffenen Module sind domänenunabhängig, um die Entwicklung und weitreichende Anwendung der gesamten Anwendung zu fördern, und auch domänenspezifisch für die Funktionen zur molekularen Simulation und dem virtuellen Screening. „Die Vorteile bei LIGATE bestanden darin, dass der Code von der Gemeinschaft geschrieben wurde und somit flexibel, effizient und skalierbar war. Ergänzt wurde das durch projekteigene Module für die kommerzielle Nutzung“, ergänzt Beccari. Um die kommenden Exa-Rechenressourcen auszunutzen, war die Kompatibilität mit verschiedenen Hardware-Architekturen, insbesondere GPU, wichtig. Das gilt besonders für dringende Rechenanwendungen – bei denen die gesamte Rechenleistung notwendig ist (oft werden mehrere Supercomputer gleichzeitig genutzt), um auf kritische Bedrohungen wie die COVID-19-Pandemie zu reagieren. Doch ein Großteil der Hardware wird mit proprietären Programmiersprachen geschrieben, sodass das Team ein Programmiermodell der Hauptmodule erstellen musste (mit dem lizenzfreien SYCL), damit die Software über CPU, GPU und FPGA-Karten hinweg portabel ist.
Mehr Genauigkeit bei der Wirkstoffbewertung
Ein Hauptziel im Projekt war, das Screening-Instrument in die von der EU unterstützten LEXIS-Plattform zu implementieren. Mit der Plattform wird der Zugang zu leistungsstarken HPC-Ressourcen erweitert. Mit einer Webschnittstelle wird der Zugang noch weiter ausgebaut, sodass das LIGATE-Werkzeug auf dem letzten Gipfel des EuroHPC vorgestellt wurde. Es lief gleichzeitig auf den Supercomputern Karolina, LUMI und LEONARDO. „Forschende können bald auf ein Netz europäischer Rechenressourcen zugreifen, um neue Wirkstoffe zu entdecken, ohne über fortschrittliche Computerfachkenntnisse zu verfügen“, erklärt Beccari, der als LIGATE-Projektkoordinator diente. In einem Vorgängerprojekt, EXSCALATE4CoV, wurde eine frühere Version des LIGATE-Werkzeugs eingesetzt, um zu prüfen, ob für neue Indikationen zugelassene Arzneimittel gegen COVID-19 wirksam sind. Dabei wurde Raloxifen als vielversprechende Behandlung erkannt. Zum Medikament wurde erfolgreich ein klinischer Versuch Phase II durchgeführt. „Bei den molekularen Simulationen auf der Plattform wurde auch ein möglicherweise sichererer neuer Impfstoff entdeckt, der jetzt präklinisch studiert wird“, fährt Beccari fort. Das Projekt wurde mit Unterstützung des Gemeinsamen Unternehmens für europäisches Hochleistungsrechnen (GU EuroHPC) durchgeführt, einer Initiative, die zur Entwicklung eines Ökosystems für Hochleistungsrechnen von Weltrang in Europa gegründet wurde.
Schlüsselbegriffe
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