Dérouler la mécanobiologie de l’horloge biologique quotidienne
L’horloge circadienne permet à un organisme d’obtenir les ressources dont il a besoin au moment optimal, tout en programmant l’activité des organes, des tissus et des cellules. Chez les mammifères, les rythmes circadiens sont contrôlés par des gènes, certaines protéines étant produites par des gènes eux-mêmes circadiens. Étant donné que ces protéines sont impliquées dans des activités cellulaires cruciales telles que le cycle et la différenciation cellulaires, un dysfonctionnement de l’horloge peut avoir de graves conséquences. Il est de plus en plus évident que l’environnement mécanique d’une cellule influence son comportement. Par exemple, la progression du cycle cellulaire dépend de l’espace disponible, de la pression exercée par les cellules voisines et de la rigidité de la matrice extracellulaire. Ces facteurs affectent également la différenciation d’une cellule au cours de son développement, déterminant même si une cellule meurt ou devient tumorale. Étant donné que les cellules circadiennes d’un tissu partagent un microenvironnement commun et sont interconnectées, MECHADIAN, avec le soutien du Programme Actions Marie Skłodowska-Curie, a étudié pour la première fois la manière dont la mécanique influence la maintenance de l’horloge circadienne. En examinant les fibroblastes, les cellules les plus importantes du tissu conjonctif, l’équipe a découvert que l’environnement mécanique influence fortement les performances de leurs horloges circadiennes. À titre d’exemple, lorsque cet environnement était endommagé par une blessure, l’horloge circadienne s’en trouvait sévèrement perturbée. «En manipulant l’environnement des cellules, nous avons identifié une nouvelle voie de signalisation qui régule l’horloge circadienne, suscitant des questions cruciales, telles que: Quelles sont les conséquences de l’altération de l’horloge circadienne dans un tissu blessé?», explique le détenteur d’une bourse Marie Skłodowska-Curie, Juan Francisco Abenza, chercheur principal de l’Institut de génie biologique de Catalogne.
Donner l’heure
Les cellules du noyau suprachiasmatique dans l’hypothalamus du cerveau coordonnent le rythme quotidien des composants biologiques qui constituent les mammifères. Cette zone reçoit des informations de la rétine sur l’heure approximative de la journée et envoie des signaux endocriniens et neuroendocriniens aux cellules du corps pour qu’elles «règlent leur heure». Par le biais d’une boucle de rétroaction, l’expression génétique de ces cellules fluctue sur un cycle de 24 heures en régulant des centaines de protéines et en influant ainsi sur l’activité génomique de chaque cellule. Pour mieux comprendre ce processus, MECHADIAN a fait appel à la microscopie confocale pour étudier des milliers de cellules fibroblastiques NIH3T3. Ce procédé a été combiné à des outils de microfabrication, par exemple pour la micro-impression des protéines de la matrice extracellulaire, ainsi qu’à des tests de cicatrisation. L’équipe a évalué statistiquement les différences dans l’expression génique circadienne des cellules se développant dans différentes conditions – en examinant notamment la robustesse des horloges circadiennes basée sur l’expression de REVERBα, une des protéines circadiennes de base. «À notre grande surprise, après certaines altérations mécaniques, comme un changement soudain de la densité cellulaire, les cellules ne sont pas devenues circadiennes, même après avoir tenté de les forcer à l’aide de chocs hormonaux. Cela illustre à quel point le contexte mécanique est influent», explique Juan Francisco Abenza. Autre accomplissement du projet: la découverte de la connexion moléculaire précise entre l’horloge circadienne et la mécanosensibilité cellulaire, c’est-à-dire la façon dont les cellules «ressentent» les propriétés mécaniques de leur environnement. Les résultats sont en cours de compilation en vue de leur publication.
Vers la chronomédecine
MECHADIAN souligne l’importance de tenir compte à la fois du temps et de l’environnement mécanique dans l’étude du comportement des cellules. Ces variables pourraient contribuer à apporter des réponses à certaines énigmes biologiques non résolues, contribuant ainsi au domaine émergent de la chronomédecine, qui cherche à identifier le moment optimal pour l’ingestion de médicaments ou pour procéder à une intervention chirurgicale. «À mesure que les humains adoptent des horaires privés de lumière naturelle, les rythmes circadiens sont de plus en plus perturbés, ce qui met en danger leur santé physique et mentale», ajoute Juan Francisco Abenza. «Après avoir révélé un lien entre la mécanique cellulaire et l’horloge circadienne dans des fibroblastes cultivés dans des cellules, nous voulons l’explorer dans des systèmes plus complexes, comme des cultures 3D, des organoïdes ou même dans le corps.»
Mots‑clés
MÉCANIQUE, circadien, cellule, horloge, organe, tissu, cellule, noyau suprachiasmatique, hypothalamus, mécanique, fibroblaste
