Desmontar la mecanobiología del reloj biológico diario
El reloj circadiano permite a un organismo obtener los recursos que necesita en el momento óptimo, a la vez que programa la actividad de órganos, tejidos y células. En los mamíferos, los ritmos circadianos están controlados por genes, siendo algunas proteínas producidas por genes circadianos en sí. Dado que estas proteínas participan en actividades celulares cruciales como el ciclo y la diferenciación celular, si algo falla en el reloj, las consecuencias pueden ser graves. Cada vez hay más pruebas de que el entorno mecánico de una célula influye en su conducta. Por ejemplo, la progresión del ciclo celular depende del espacio disponible, de la presión que ejercen las células circundantes y de la rigidez de la matriz extracelular. Estos factores afectan también a la diferenciación de una célula durante el desarrollo, incluso a la determinación de si una célula muere o se vuelve tumoral. Dado que las células circadianas de un mismo tejido comparten un microambiente común y están conectadas entre sí, en el proyecto MECHADIAN, respaldado por las Acciones Marie Skłodowska-Curie, se investigó por primera vez la influencia de la mecánica sobre el mantenimiento del reloj circadiano. Al analizar los fibroblastos, las células más importantes del tejido conectivo, el equipo descubrió que el entorno mecánico ejercía una gran influencia sobre el rendimiento de su reloj circadiano. Por ejemplo, cuando el entorno se dañaba debido a una herida, el reloj circadiano resultaba gravemente alterado. «Al manipular el entorno de las células, dimos con una nueva ruta de señalización que regula el reloj circadiano y surgieron preguntas fundamentales, como: ¿Qué consecuencias tiene la alteración del reloj circadiano en un tejido lesionado?», afirma Juan Francisco Abenza, investigador principal del proyecto y beneficiario de una beca Marie Skłodowska-Curie, del Instituto de Bioingeniería de Cataluña.
Marcar la hora
Las células del núcleo supraquiasmático, situado en el hipotálamo del cerebro, coordinan el ritmo diario de los componentes biológicos que conforman los mamíferos. Esta área recibe de la retina información sobre la hora aproximada del día y envía señales endocrinas y neurocrinas a las células del organismo para «ponerlas en hora». A través de un bucle de retroalimentación, la expresión genética de estas células oscila a lo largo de un ciclo de veinticuatro horas que regula cientos de proteínas y afecta a la actividad genómica de cada célula. Para entender mejor este proceso, en MECHADIAN se utilizó la microscopía confocal para estudiar miles de células fibroblásticas NIH3T3, la cual se combinó con herramientas de microfabricación, como las de microimpresión de proteínas de la matriz extracelular, junto con ensayos de cicatrización de heridas. El equipo evaluó estadísticamente las diferencias en la expresión de los genes circadianos de células cultivadas en diferentes condiciones, prestando especial atención a la robustez del reloj circadiano basada en la expresión de REVERBα, una de las proteínas circadianas centrales. «Sorprendentemente, tras ciertas alteraciones mecánicas, como un cambio repentino en la densidad celular, las células no se convirtieron en circadianas, ni siquiera al tratar de obligarlas mediante choques hormonales, lo cual pone de relieve la gran influencia del contexto mecánico», explica Abenza. Otro logro fue el descubrimiento de la conexión molecular precisa entre el reloj circadiano y la mecanosensibilidad celular, es decir, la forma en que las células «sienten» las propiedades mecánicas de su entorno. Se están recopilando los resultados para su publicación.
Hacia la cronomedicina
En MECHADIAN se subraya la importancia de tener en cuenta tanto el tiempo como el entorno mecánico al estudiar la conducta de las células, ya que estas variables podrían ayudar a desvelar algunos rompecabezas biológicos pendientes de resolver y contribuir al campo emergente de la cronomedicina, que trata de identificar el momento óptimo para la administración oral de fármacos o la cirugía. «Como los humanos están adoptando horarios carentes de luz natural, los ritmos circadianos se van alterando cada vez más y se pone en peligro la salud física y mental», añade Abenza. «Ahora que hemos desvelado una conexión entre la mecánica celular y el reloj circadiano en fibroblastos de cultivo celular, queremos explorarla en sistemas más complejos, como cultivos 3D, organoides o incluso en el organismo».
Palabras clave
MECHADIAN, circadiano, célula, reloj, órgano, tejido, núcleo supraquiasmático, hipotálamo, mecánico, fibroblasto
