Nowa szczepionka przeciwko gruźlicy
Gruźlica stanowi główną przyczynę zgonów na świecie, pozbawiając życia 1,5 miliona ludzi rocznie. Rozpoznanie patogenu za nią odpowiedzialnego, prątka gruźlicy, przez układ odpornościowy, a następnie aktywacja limfocytów T wymaga skutecznej prezentacji peptydów przez komórki prezentujące antygen, takie jak komórki dendrytyczne czy makrofagi. Jednak obecnie wykorzystywana szczepionka Bacillus Calmette-Guérin (BCG) nie gwarantuje pełnej ochrony, co tworzy potrzebę wynalezienia nowych substancji.
Nowe antygeny prątka gruźlicy wykorzystane w pracach nad szczepionką
Zespół projektu MTBHLAE zbadał proces prezentacji antygenu związany z gruźlicą, zwracając szczególną uwagę na rolę limfocytów T o ograniczonej ilości antygenów HLA-E. Celem badań, które zostały zrealizowane przy wsparciu z programu „Maria Skłodowska-Curie”, było rozpoznanie peptydów pochodzących z prątka gruźlicy, które mogłyby być prezentowane przez komórki prezentujące antygen HLA-E w celu aktywacji limfocytów T. „HLA-E to niezwykle ciekawa cząsteczka, która może być wykorzystana w produkcji szczepionki, ponieważ jej różnorodność u ludzi jest ograniczona, w przeciwieństwie do pozostałych cząsteczek HLA”, wyjaśnia Paula Ruibal, stypendystka programu „Maria Skłodowska-Curie”. Naukowcy starali się poznać wymagania konieczne, by peptydy wiązały cząsteczki HLA-E, a następnie wykorzystali zdobyte informacje do poprawy algorytmów predykcyjnych, które pomogą odkryć nowe peptydy pochodzące z prątka gruźlicy. Badacze zastosowali innowacyjny test wiązania peptydów, który pozwolił im na ilościowe określenie wiązania HLA-E z setkami różnych sekwencji peptydów. Dokonali także substytucji na różnych peptydach wiążących HLA-E, aby zobaczyć, jak wpłynie to na proces wiązania. Późniejsza analiza motywu wiążącego peptydy pomogła im zrozumieć wymagania każdego peptydu wiążącego HLA-E. Wyniki wykazały, że oprócz głównych miejsc wiązania peptydów na HLA-E, wpływ na wiązanie mogą mieć również sąsiednie miejsca wiązania. Co ciekawe, analiza homologów człowieka, myszy i zwierząt naczelnych wykazała znaczne różnice w wiązaniu peptydów, pomimo ich wysoce konserwatywnej sekwencji. Konieczne są jednak dalsze badania, które pozwolą ustalić, czy wynika zjawisko to wynika z różnic w stabilności czy może z rzeczywistych różnic w motywach wiążących peptydy.
Znaczenie MTBHLAE i plany na przyszłość
„Projekt dostarczył ważnych informacji na temat czynników koniecznych do wiązania peptydów przez HLA-E, które pomogą w rozpoznaniu alternatywnych peptydów pochodzących od patogenów”, podkreśla Ruibal. Algorytm predykcyjny pozwala na identyfikację peptydów, które mogą wywoływać odpowiedź limfocytów T o ograniczonym działaniu HLA-E. Może on ponadto rozpoznawać peptydy pochodzące z dowolnej sekwencji białkowej, co umożliwia jego zastosowanie także w przypadku innych chorób zakaźnych i nowotworów złośliwych. Ze względu na fakt, że cząsteczki HLA-E są wysoce konserwatywne, stanowią one obiecujące cele szczepionek, które mogą okazać się skuteczne u wszystkich ludzi. Podejście zespołu projektu MTBHLAE może być wykorzystane nie tylko do projektowania zoptymalizowanych strategii z zastosowaniem szczepionek, ale także przyczynić się do pogłębienia naszej wiedzy na temat immunobiologii limfocytów T o ograniczonym działaniu HLA-E. Zespół bada teraz zdolność niedawno rozpoznanych peptydów pochodzących z prątka gruźlicy, które wywoływać mogą odpowiedź limfocytów T o ograniczonym HLA-E. Naukowcy uzyskali dodatkowe finansowanie na badanie in vivo dotyczące możliwości kontrolowania zakażenia gruźlicą za pomocą odpowiedzi limfocytów T wywoływanej przez peptydy. W pierwszej fazie badanie przeprowadzone zostanie na myszach, a druga odbędzie się z udziałem grup pacjentów. Badanie zrealizowane zostanie we współpracy z różnymi partnerami, między innymi Uniwersytetem Kapsztadzkim (Republika Południowej Afryki).
Słowa kluczowe
MTBHLAE, HLA-E, gruźlica, szczepionka, prątek gruźlicy, algorytm, limfocyty T