Un prometedor tratamiento para los tumores encefálicos muestra potencial contra otros tipos de cáncer
Aunque nuestro sistema inmunitario es eficaz para detectar y luchar contra las células cancerosas y las infecciones anómalas, los tumores han desarrollado tácticas evasivas, por ejemplo, producir moléculas de señalización que suprimen las respuestas inmunitarias. En el proyecto BITCAT, apoyado por el programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie, se desarrolló una prueba de principio para fármacos que remedian la inmunosupresión, especialmente en el caso de tumores sólidos. El equipo aprovechó la genética subyacente responsable de regular el sistema inmunitario, mediante el uso de receptores inmunitarios artificiales diseñados por ingeniería genética, llamados receptores quiméricos para el antígeno (CAR, por sus siglas en inglés). «Se introdujeron CAR en las células inmunitarias, principalmente en los linfocitos T, que mostraron ser prometedores como primer paso para tratar tumores sólidos, en especial, el glioblastoma maligno», afirma la investigadora principal, Jana Burkhardt, de la Universidad McMaster, que auspició la mayor parte del proyecto. En la actualidad, se están elaborando tres publicaciones para su revisión por pares.
Agentes inmunoterápicos
A diferencia de los tratamientos contra el cáncer clásicos, como la radioterapia o la quimioterapia, los métodos inmunoterápicos auguran fármacos dirigidos únicamente a las moléculas asociadas con determinados tumores. Mientras que el sistema inmunitario reconoce fácilmente algunos tumores, como los melanomas, otros no tanto. El glioblastoma maligno, un tumor encefálico común y devastador, es conocido por su resistencia a las intervenciones terapéuticas tanto clásicas como novedosas. Una de las causas es el desconocimiento de las proteínas específicas de los tumores, llamadas antígenos. Los antígenos pueden actuar como señales para que el sistema inmunitario los reconozca y los ataque, de modo que pueden ser diana de los fármacos. Las células se comunican mediante el envío de moléculas de señalización llamadas ligandos, que las demás células leen a través de los receptores adecuados, pero el cáncer puede utilizar los ligandos para inhibir la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, aumentar la producción del ligando PD-L1 para el receptor PD1 (en los linfocitos T) inhibe la respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T. BITCAT se propuso contrarrestar esta situación con CAR: elementos genéticos de fabricación artificial en ligandos que introducen señales de activación en los linfocitos T y potencian su respuesta inmunitaria. A pesar de que su uso está muy extendido en el ámbito clínico, sigue habiendo obstáculos para usar los CAR con tumores sólidos, como el glioblastoma maligno. «Seleccionar antígenos tumorales diana adecuados sigue siendo problemático, ya que hay que poder distinguirlos de las células sanas», explica Burkhardt. Con los datos genéticos de las bases de datos bioinformáticas, en BITCAT se identificaron una serie de antígenos diana en la superficie celular del glioblastoma maligno. Se eligieron dos ligandos adecuados, que se unen a esos antígenos, para aplicar ingeniería a su secuencia genética y formar la base del tratamiento con CAR. Las células tumorales del glioblastoma se expusieron a estos linfocitos T de los CAR, lo que provocó un exterminio altamente eficiente de las células tumorales, con una repercusión mínima sobre el tejido sano. «También confirmamos el efecto terapéutico sobre células de cáncer de ovario y de mama, lo que sugiere una pertinencia más general para las moléculas o ligandos diana seleccionados», añade Burkhardt.
Hacia un tratamiento específico contra el cáncer
El tratamiento con CAR se aplicó a células humanas trasplantadas en modelos animales con un sistema inmunitario debilitado. Se trataron 2 grupos de 8 animales portadores de tumores con linfocitos T de CAR equipados con cualquiera de los dos ligandos. La supervivencia aumentó en un 50 % y un 63 %, respectivamente, durante al menos 100 días, en comparación con los grupos de control que recibieron un tratamiento con linfocitos T no modificados o con linfocitos T modificados con una secuencia de CAR, pero sin las secuencias de ligandos. Alrededor de la mitad de los animales tratados mostró una remisión casi completa, algo muy inusual en un glioblastoma. «Estamos muy contentos con los resultados. El glioblastoma encabeza la lista de las causas de muerte por cáncer infantil y las tasas de supervivencia, situadas entre doce y dieciséis meses desde el diagnóstico, apenas han mejorado desde los años setenta del siglo pasado. Esperamos que nuestros resultados marquen una auténtica diferencia clínica», afirma Burkhardt. Los resultados del proyecto ya han despertado el interés de posibles usuarios, como el Departamento de Neurocirugía del Hospital Universitario de Leipzig.
Palabras clave
BITCAT, glioblastoma, cáncer, sistema inmunitario, tumor, moléculas, genética, ligandos, receptores, linfocitos T, antígenos