La modificación del ARNm y la edición génica demuestran ser prometedoras parar tratar las enfermedades pulmonares
La fibrosis quística (FQ) y la deficiencia de la proteína B tensioactiva (SP-B) son enfermedades pulmonares mortales. En el caso de la primera, las mutaciones en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística dan como resultado secreciones espesas que provocan disnea e infecciones pulmonares frecuentes. La enfermedad afecta a más de setenta mil personas en todo el mundo. La deficiencia de SP-B conduce a un fallo respiratorio rápido y mortal durante el primer año de vida, debido a mutaciones en los genes que codifican la SP-B. Los intentos de usar la terapia génica, administrada a las células diana para tratar estas afecciones, se han visto frustradas debido al mecanismo de defensa de los pulmones, que actúa como una barrera a la administración directa de los tratamientos. O bien los tratamientos no han podido llegar a las células diana, o bien la reacción en ellas no ha sido suficientemente potente. El proyecto financiado con fondos europeos BREATHE investigó métodos terapéuticos basados en el ARN menos convencionales. El equipo se inspiró en el trabajo previo del coordinador del proyecto BREATHE, Michael Kormann, que señaló el impacto positivo de modificar ARNm adicional en ratones con deficiencia de SP-B. Durante el proyecto, los investigadores administraron ARNm modificado químicamente a las células de la tráquea. Esto, en tanto que compuesto formado con nanopartículas, condujo a la corrección génica de una célula pulmonar parcial en ratones con deficiencia de SP-B. Recientemente, el www.kormann-lab.de (laboratorio Kormann) (sitio web en alemán), entidad auspiciadora del proyecto, utilizó la terapia con ARNm con éxito para el tratamiento de la FQ. El laboratorio también tuvo éxito con la terapia de corrección génica. «Nuestro laboratorio fue el primero en demostrar no solo que la aplicación intravenosa de ARNm modificado conduce a una función pulmonar normal, sino también que la edición génica de la SP-B murina alarga de forma significativa su vida», explica Kormann. Ya se han otorgado patentes a la suplementación de ARNm y la corrección génica basada en ARNm, y hay otras pendientes para la edición génica de ARN solo diseñada para su uso en pacientes.
Descubrimientos de vanguardia
El respaldo del Consejo Europeo de Investigación permitió al equipo investigar la mecánica pulmonar de los ratones mediante el sistema flexiVent, que mide con precisión parámetros específicos de la función pulmonar, como el volumen espiratorio forzado. Muchos de los resultados ya están disponibles. Por ejemplo, el equipo ha publicado los resultados de los experimentos para encontrar ARNm altamente activo que codifica la proteína «Cas9», que puede administrarse repetidamente sin provocar una respuesta inmunitaria. Esto es significativo, ya que el ARNm ofrece todos los componentes necesarios para la corrección génica, lo que significa que pueden requerirse múltiples aplicaciones del tratamiento. «Este es en sí mismo un pequeño avance para la corrección génica en el cuerpo», señala Kormann. Vinculado a esto, el laboratorio también ha publicado descubrimientos sobre la prueba de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés) utilizada para evaluar la capacidad de los ARNm de provocar respuestas inmunitarias. Estas pruebas incuban muestras de sangre humana que revelan patrones de proteínas pequeñas liberadas por el sistema inmunitario llamadas citocinas.
Una amplia gama de aplicaciones
«Cuando se utilizan para codificar componentes de edición génica, nuestras optimizaciones crean herramientas potentes y versátiles para una amplia variedad de terapias. Además de las enfermedades pulmonares genéticas, como la FQ, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma, tienen el potencial de preparar las células inmunitarias para combatir objetivos como las células cancerosas o incluso infecciones virales como la COVID-19», afirma Kormann. El siguiente paso sería demostrar la eficacia de esta técnica en pacientes terminales con FQ. Para ello, el equipo está buscando financiación adicional a la vez que planea seguir explorando las posibilidades de la edición génica basada en el ARN para mejorar el sistema inmunitario.
Palabras clave
BREATHE, gen, fibrosis quística, proteína, proteína B tensioactiva, deficiencia, respiratorio, ARN, inmunoabsorción, nanopartículas, COVID-19