Stress: ein möglicher Auslöser für psychische Erkrankungen?
Wenn unser Körper Stress ausgesetzt wird, schüttet er Glukokortikoidhormone (GK-Hormone) wie Kortisol aus der Nebenniere aus, die auf die Regulation von wesentlichen Prozessen wie die Energieerzeugung, den Wasserhaushalt und die Körpertemperatur einwirken. Glukokortikoide wirken über spezifische Glukokortikoidrezeptoren (GR), die in nahezu allen Körperzellen vorhanden sind, modulierend auf die Expression einer großen Zahl von Genen. Inzwischen mehren sich die Hinweise darauf, dass Glukokortikoide auch den präfrontalen Cortex beeinträchtigen, also den Bereich des Gehirns, der für höhere kognitive Funktionen und exekutive Kontrolle zuständig ist.
Erforschung des Einflusses von Stress auf das Verhalten
Das Projekt StressPFCog, das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen (MSC-Maßnahmen) unterstützt wurde, ging von der Hypothese aus, dass Glukokortikoide die Physiologie der Verschaltungen im Gehirn verändern und dadurch Verhaltensänderungen herbeiführen. „Unser Hauptziel war es, besser zu verstehen, wie sich Stress auf die Kognition und die Funktion des präfrontalen Cortex auswirkt“, so François Tronche und Sébastien Parnaudeau. Sie beide gehören zu einem Team aus Mitgliedern vom CNRS, Inserm und der Universität Sorbonne am Institut für Biologie Paris-Seine, an dem das Projekt durchgeführt wurde. Um den Einfluss von Stress auf das Verhalten nachzuvollziehen, setzte MSC-Stipendiatin Soumee Bhattacharya Versuchstiere drei üblichen chronischen Stressbedingungen aus: Trennung von der Mutter, wiederholte soziale Niederlage und zufälliger, unvorhersehbarer Stress. Alle Tiere mussten vom präfrontalen Cortex abhängige kognitive Aufgaben ausführen und wurden bei ihrem Verhalten beobachtet. Die Ergebnisse zeigten, dass unterschiedliche Arten von chronischem Stress die Expression von Glukokortikoidrezeptoren im präfrontalen Cortex verringern, zugleich aber sehr spezifische und ausgeprägte Auswirkungen auf die kognitive Leistung haben. Die Trennung von der Mutter wirkt sich stark auf das Arbeitsgedächtnis aus, soziale Niederlagen beeinträchtigen die Verschiebung des Aufmerksamkeitsfokus und unvorhersehbarer Stress führt zu schweren Defiziten beim Umlernen. „Aus unseren Daten geht eindeutig hervor, dass die Stressschaltung kompliziert angelegt ist und nicht immer einheitlich auf unterschiedliche Arten von Stressfaktoren reagiert“, erklärt Bhattacharya.
Die Wirkung von Glukokortikoidrezeptoren auf das Gehirn
Das Forscherteam von StressPFCog untersuchte außerdem auch die Funktion der Glukokortikoidrezeptoren im präfrontalen Cortex. Glukokortikoidrezeptoren wirken bei Aktivierung als Transkriptionsfaktoren, welche die Genexpression auslösen und adaptive Verhaltensreaktionen auf Umweltveränderungen erleichtern. Die Wissenschaftler/innen inaktivierten das GR-Gen in den Neuronen des präfrontalen Cortex in den Versuchstieren genetisch und führten eine detaillierte Verhaltensanalyse durch. Dabei beobachteten sie den Verlust einer bestimmten Form von kognitiver Flexibilität, sodass die Versuchstiere nicht mehr in der Lage waren, zuvor Erlerntes umzulernen. Das ließ darauf schließen, dass solche Rezeptoren im präfrontalen Cortex entscheidend daran beteiligt sind, bestehendes Wissen zu überwinden und sich an eine neue Situation anzupassen.
Bedeutung des Projekts und künftige Ausrichtung
Die Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen erfordert ein fundiertes Verständnis von den Mechanismen, die kognitiven Beeinträchtigungen zugrunde liegen. Der präfrontale Cortex ist seit langem als funktionell bedeutende Hirnstruktur bekannt, die bei kognitiven Prozessen als Knotenpunkt wirkt. Er ist außerdem extrem anfällig gegenüber chronischem Stress, der nachweislich die meisten psychiatrischen, neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen verschlimmern kann. Über die zugrundeliegenden molekularen und physiologischen Mechanismen dieser Wirkung ist jedoch erst wenig bekannt. StressPFCog konnte überzeugende Nachweise dafür liefern, wie sich unterschiedliche Arten von chronischen Stressoren auf den präfrontalen Cortex auswirken und das kognitive Verhalten beeinträchtigen. „Im Vergleich zu anderen Studien, die sich auf pharmakologische Manipulationen stützen, erreichte unser Projekt die neuronenspezifische Deletion von Glukokortikoidrezeptoren im präfrontalen Cortex durch genetische Mittel und ermöglichte dadurch eine präzise Analyse“, hebt Bhattacharya hervor. Für die Zukunft strebt das Team an, die Feinabstimmung der Stressschaltkreise im Gehirn zu untersuchen und die unverwechselbare Genexpression sowie die physiologischen Auswirkungen unterschiedlicher Stressoren zu erforschen.
Schlüsselbegriffe
StressPFCog, Stress, Gehirn, Kognition, Glukokortikoidhormone, präfrontaler Cortex, psychische Gesundheit, psychiatrische Erkrankungen
