Un modello cellulare 3D aiuta a identificare i farmaci candidati per il trattamento del cancro al cervello
Il glioblastoma multiforme o glioma è il più aggressivo tra i cancri che ha origine nel cervello. Come molti altri tipi di cancro esso inizia con delle mutazioni del DNA in una cellula, che portano alla divisione incontrollata delle cellule e alla loro invasione dei tessuti circostanti. Il glioma colpisce circa quattro-cinque adulti ogni 100 000 all’anno in Europa, il che lo rende il cancro più comune del sistema nervoso centrale. In assenza di trattamento, l’aspettativa media di vita in seguito alla diagnosi è di soli tre mesi. Con il contributo del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto BRAINHIB ha deciso di scoprire nuovi farmaci per combattere il glioma mirando specialmente a quelli in grado di penetrare la barriera ematoencefalica. Il team che lavora all’Università di Edimburgo, l’istituzione ospitante, ha testato nuovi composti molecolari come potenziali farmaci candidati. I ricercatori hanno anche migliorato gli attuali modelli per studiare la malattia incorporando cellule estratte da pazienti sottoposti a interventi chirurgici. Il lavoro ha prodotto un’ampia raccolta di promettenti molecole come cure per il glioma e altre patologie. Oltre a ciò sono stati sviluppati modelli cellulari 3D derivati dal paziente che assomigliano più esattamente alla malattia. «Avere i mezzi per verificare il potenziale delle molecole a uno stadio iniziale potrebbe velocizzare la scoperta di nuovi farmaci brevettabili», dichiara Teresa Valero, borsista Marie Skłodowska-Curie.
Molecole e modelli
Una volta assemblate le unità chimiche costitutive per creare molecole ritenute potenzialmente utili per i farmaci candidati, queste sono state aggiunte al mezzo di crescita delle cellule del glioma. Dopo cinque giorni il team ha misurato la crescita delle cellule del glioma, confrontandole con le colture cellulari senza quelle molecole. Le molecole sono anche state testate sulle cellule sane della barriera ematoencefalica per escludere qualunque effetto tossico. Le molecole, che hanno dimostrato di avere proprietà sia antitumorali che di sicurezza, sono state identificate come potenziali farmaci candidati. «Questo ciclo iterativo finisce quando uno o più farmaci bloccano in modo efficiente la crescita delle cellule del glioma senza intaccare le cellulare normali. I migliori candidati inibitori, i nostri «successi», sono poi stati studiati per identificare il modo in cui agiscono», spiega Valero. I farmaci ritenuti efficaci devono arrestare la crescita di una o più proteine delle cellule cancerogene. Il team ha utilizzato le cosiddette tecniche proteomiche per identificare le proteine obiettivo, quelle tumorali, e comprendere meglio come agiscano la struttura e l’attività del farmaco. Le tecniche proteomiche sono state anche utilizzate per aiutare a prevedere gli effetti collaterali, poiché questi ultimi sono generalmente dovuti all’intervento sulle proteine sbagliate. Il team ha scoperto che le loro molecole più promettenti miravano tutte agli stessi due bersagli tumorali per fermare la crescita cellulare del glioma. Poiché la prossima fase di sviluppo del farmaco consisterebbe nel prevedere il comportamento dei farmaci all’interno del corpo umano, il team ha sviluppato un modello cellulare in 3D. Esso si è basato su cellule derivate da un paziente e fornite dalla Risorsa di genetica cellulare sul glioma presso l’Università di Edimburgo. «Simulando più accuratamente ciò che avviene all’interno dei pazienti, queste colture 3D possono prevedere meglio l’efficacia dei farmaci proposti», nota Valero.
Una esigenza medica non soddisfatta
Il miglior trattamento attuale per il glioma prevede la rimozione chirurgica dei tumori, seguita da una combinazione di radioterapia e chemioterapia che usa il farmaco temozolomide. Persino con la migliore terapia disponibile, il tempo medio di sopravvivenza è da 10 a 15 mesi. «La scoperta di questi nuovi farmaci, insieme al nostro nuovo modello di ricerca in 3D apre nuove strade per il trattamento di questa esigenza medica non soddisfatta», afferma Valero. I risultati di BRAINHIB hanno ispirato un progetto più ampio all’Università di Edimburgo per sintetizzare e poi testare le molecole chimiche originali promettenti in questi nuovi modelli 3D.
Parole chiave
BRAINHIB, cancro, glioblastoma multiforme, glioma, cervello, DNA, cellula, farmaci, modello cellulare 3D, composti molecolari, bersagli tumorali
