Das Rätsel um die antivirale Immunantwort von Moskitos lösen
Aufgrund der zunehmenden Häufigkeit und Gefahr, die von durch Insekten übertragene Viren ausgeht (sogenannte Arboviren), wie die Viren, die Zika, Gelbfieber, Denguefieber und Chikungunya verursachen, ist ein besseres Verständnis der Interaktionen zwischen dem Virus und dem Insekt, welche die Virusübertragung an Menschen bestimmen, von grundlegender Bedeutung. Allein an Denguefieber erkranken jährlich rund 100 bis 400 Mio. Menschen, wobei Moskitos eindeutig eine zentrale Rolle im Übertragungszyklus einnehmen. Auf molekularer Ebene bestehen jedoch noch große Wissenslücken. „Moskitos nehmen Viren über eine Blutmahlzeit auf, woraufhin sich diese im Körper des Insekts ausbreiten und schließlich die Speicheldrüsen erreichen, um dann auf einen neuen naiven Wirt übertragen zu werden. Im Moskitokörper stößt das Virus auf anatomische Hindernisse und das Immunsystem des Moskitos. Da Letzteres das Virus unter Umständen unterdrückt, um das Insekt am Leben zu halten, ist es ein wichtiger Determinant für die Übertragung“, so Ronald van Rij, Professor für experimentelle Virologie an der niederländischen Radboud-Universität und Hauptforscher des ERC-finanzierten Projekts ViVARNAsilencing (Antiviral Defense in the Vector Mosquito Aedes aegypti: induction and suppression of RNA silencing pathways). „Es war bereits bekannt, dass replizierende Viren von einer kurzen RNA-basierten Immunantwort namens RNA-Interferenz anvisiert werden. Auf diesem Weg wird die replizierende virale RNA (die doppelsträngig ist) in kleine Fragmente unterteilt, die kurze interferierende RNA genannt werden. Mit ihrer Hilfe wird die virale RNA weiter abgebaut und die Virusreplikation reduziert.“
piRNA: Mit Schlagkraft gegen Viren
Der eigentliche Kern der Projektarbeit basierte auf einem anderen kurzen RNA-Signalweg, dem sogenannten PIWI-interagierenden RNA-Signalweg (piRNA), der auch auf Viren im Moskito abzielt. Bei piRNA handelt es sich um eine rätselhafte Klasse kleiner RNA, die zuvor eher bei Labortieren untersucht wurde. Die im Rahmen von ViVARNAsilencing durchgeführte Arbeit hat jedoch gezeigt, dass sie viel aktiver als gedacht sind. „Virale RNA wird in piRNA unterteilt, die zur antiviralen Immunität beitragen könnten“, so van Rij weiter. „Besonders überraschend war die Tatsache, dass der piRNA-Signalweg zusätzlich eine Rolle im Regulierungsprozess von Genen einnehmen könnte. Bei Moskitos haben die piRNA-Signalwege im Vergleich zu anderen Labororganismen anscheinend zusätzliche Funktionen erlangt, zum Beispiel die Genregulation und antivirale Abwehr.“ „Das ist wichtig, damit wir die Übertragung von Viren durch Moskitos nachvollziehen können. In Zusammenarbeit mit anderen Forschungsgruppen konnten wir außerdem feststellen, dass das Moskito-Genom Fragmente viraler Sequenzen trägt und diese zur Produktion der piRNA verwendet werden. Dadurch eröffnet sich die Möglichkeit, dass diese Fragmente eine vererbbare Form der antiviralen Immunität darstellen, die auf piRNA basiert.“ Van Rij und sein Team konnten vor allem herausfinden, auf welche Virusfamilien der piRNA-Signalweg effizient abzielt, und in einer anschließenden, vom niederländischen Forschungsrat finanzierten Forschungsarbeit darüber hinaus zeigen, dass piRNA essenziell für die embryonale Entwicklung von Moskitos sind.
Weitreichendere Bedeutung und Blick in die Zukunft
Abgesehen von der Chance, viele hochmotivierte Doktorandinnen und Doktoranden sowie Promovierte in diesem Projekt auszubilden, hat die Forschung von van Rij und seinem Team auch eine weitreichendere Bedeutung. „Die geografische Ausbreitung von Moskitos nimmt immer weiter zu; sie sind nicht mehr nur in tropischen, sondern auch in gemäßigteren Klimazonen zu finden. Daher sind Menschen in immer mehr Regionen zahlreichen Viren ausgesetzt“, sagt van Rij. „Auch wird immer deutlicher, dass Moskitos ein viel größeres Repertoire an Viren beherbergen können als bislang angenommen. Inwieweit dadurch Erkrankungen bei Menschen ausgelöst werden können, muss jedoch noch erforscht werden.“ Da Moskitos eine solche zentrale Rolle im Übertragungszyklus einnehmen, werden Erkenntnisse über die Mechanismen, die die Virusreplikation in Moskitos unterdrücken, wichtige Einblicke in die Übertragung von Arboviren bieten. Das wiederum könnte bei der Entwicklung von neuen Methoden helfen, mit denen die Übertragung von Arboviren, unter anderem auf Menschen, gesteuert werden kann. Van Rij und sein Team widmen sich aktuell einigen unerwarteten Ergebnissen des Projekts. „Darunter werden sich unter anderem eine Folgestudie und eine weitere Studie zur Rolle von integrierten Virusfragmenten bei einer vererbbaren antiviralen Immunität befinden. Interessanterweise legen zwei Vorabdrucke auf dem Preprint-Server bioRxiv, zu denen wir beigetragen haben, nahe, dass diese viralen Fragmente in der Tat die Virusinfektion in den Eierstöcken von Moskitos steuern.“
Schlüsselbegriffe
ViVARNAsilencing, Moskitos, RNA, piRNA, antiviral, Virus, Immunantwort, Genregulation, PIWI-interagierend, RNA-Signalweg, Arbovirus
