Rigenerazione cartilaginea: un’opzione di trattamento in arrivo per la lombalgia cronica e l’artrosi?
I nanovettori per la distribuzione dei farmaci rappresentano una delle tendenze più importanti nella ricerca sanitaria. Il progetto TargetCaRe (Targeting Cartilage Regeneration in joint and intervertebral disc diseases), intrapreso con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie, fornisce un buon esempio di applicazione: istituendo una rete di scienziati esperti nell’uso di nanovettori intelligenti e dando impulso alla loro carriera, il consorzio spera che questi ricercatori un giorno saranno in grado di applicare questa tecnologia nell'area muscoloscheletrica. Gerjo van Osch e Laura Creemers, che hanno coordinato congiuntamente il progetto per conto dell’Erasmus MC, il Centro medico universitario di Rotterdam, e dell’UMC di Utrecht ne discutono ulteriormente i risultati.
Quali sono, secondo voi, le principali limitazioni delle attuali opzioni di trattamento per la lombalgia cronica e l’artrosi?
Van Osch: I trattamenti disponibili attualmente riguardano solo i sintomi e non la malattia in sé. Le opzioni dei pazienti sono principalmente gli analgesici, l’esercizio fisico e la perdita di peso. Quest’ultima effettivamente migliora leggermente i sintomi clinici. Nell’artrosi i sintomi possono essere risolti in modo permanente sostituendo l’articolazione con una protesi, ma anche questo è un trattamento di salvataggio e non affronta la malattia in sé. Le protesi hanno inoltre una durata di vita limitata, il che significa che solo i pazienti di età superiore ai 60 anni possono beneficiare di questo trattamento. Nel caso della lombalgia cronica causata dalla degenerazione di dischi intervertebrali, lo sviluppo di una protesi discale è ancora agli inizi e ad oggi non ha ottenuto il successo sperato. Tutto questo lascia ai pazienti solo la possibilità di fisioterapia, perdita di peso, esercizio fisico e terapia psicologica per imparare ad affrontare il dolore. Negli Stati Uniti, molte dipendenze da oppiacei sono correlate alla lombalgia cronica.
Cosa rende il vostro approccio particolarmente innovativo in questo senso?
Van Osch: L’artrosi e la lombalgia sono malattie croniche caratterizzate da una degenerazione dei tessuti. Oltre a inibire questa degenerazione, noi miriamo a rigenerare i tessuti interessati. La novità del nostro approccio è l’uso della distribuzione locale di farmaci con nuove generazioni di vettori specifici. Invece di utilizzare farmaci per via orale o endovenosa che diffondono il farmaco in tutto il corpo, puntiamo all’iniezione locale con vettori di biomateriali degradabili caricati con i farmaci. I vettori sviluppati in TargetCaRe sono costituiti da nanoparticelle e da idrogel che hanno proprietà avanzate e consentono il rilascio passivo di farmaci. Queste proprietà comprendono strati per fornire più farmaci contemporaneamente, materiali particellari che rendono più veloce il rilascio di farmaci in condizioni di malattia (il cosiddetto rilascio innescato) e particelle con molecole di targeting che li fanno attaccare al giusto tessuto. Quest’ultima caratteristica è importante soprattutto nell’artrosi, poiché è noto che tessuti diversi dell’articolazione rispondono in modo diverso ai diversi tipi di farmaci e hanno un ruolo diverso nella malattia. Ad esempio, i farmaci antinfiammatori devono essere distribuiti nella sinovia infiammata della capsula articolare e devono gestire principalmente il dolore, mentre i farmaci che stimolano la riparazione andrebbero distribuiti nella cartilagine degenerata.
Potreste dirci di più sul processo di trattamento?
Creemers: Il trattamento consisterebbe in un’iniezione locale nell’articolazione o nel disco intervertebrale di un nanovettore che inibisce l’infiammazione e/o stimola la rigenerazione. I farmaci attivi vengono somministrati per diversi giorni o settimane. L’iniezione nel disco intervertebrale verrà effettuata sotto guida radiografica, mentre l’iniezione nell’articolazione articolare potrebbe essere praticata anche da medici di medicina generale.
Quali sono state le principali difficoltà che avete incontrato per raggiungere i vostri obiettivi e come le avete superate?
Van Osch: Una delle difficoltà è stata che per lo sviluppo di alcuni dei nanovettori innovativi è stato impiegato più tempo del previsto, per cui questi non hanno potuto essere testati dagli altri partner del consorzio nei loro modelli in vitro e in vivo. Abbiamo superato questo problema sviluppando più vettori diversi e in effetti molti di questi erano pronti a tempo debito per gli esperimenti. In questo modo il ricercatore nella fase iniziale della carriera (ESR, Early-Stage Researcher) potrebbe ancora essere formato in più discipline, come programmato. Un altro ostacolo è che gli ESR sono pagati solo per 3 anni, che in molti paesi dell’UE risulta essere un tempo troppo breve per riuscire a produrre una tesi. Ciò è stato risolto nella maggior parte dei casi assumendo tali ESR in progetti correlati presso le loro istituzioni per il tempo rimanente. Inoltre, il budget ITN non offre molto spazio per il lavoro in vivo. Abbiamo selezionato i vettori più promettenti per garantire un uso ottimale degli animali.
A proposito, quali sono i risultati dei vostri test in vivo? Come avete proceduto per valutare l’efficacia del vostro metodo?
Creemers: Un vettore di idrogel a rilascio di oligonucleotide anti miR221 ha dimostrato una migliore rigenerazione in un modello murino di un difetto cartilagineo locale. Le nanoparticelle di PLGA a rilascio di acido ialuronico hanno dimostrato effetti promettenti preliminari in un modello murino di artrosi. I nano ghost, piccole vescicole preparate da cellule staminali mesenchimali, hanno dimostrato l’assorbimento da parte delle cellule e una buona tollerabilità in modelli animali simili. Tuttavia, l’effetto sull’integrità articolare deve ancora essere analizzato.
Avete dato seguito a questa ricerca dalla fine del progetto? In che modo?
Creemers: Come accennato, molti ESR hanno ottenuto prolungamenti di contratto per completare la loro ricerca di dottorato. Molti di loro si sono ora laureati. Sono in corso collaborazioni tra partner e gli ESR sono ancora in contatto e visitano i laboratori di altri partner per gli esperimenti finali. I partner continuano o prevedono di continuare a lavorare sui metodi più promettenti sviluppati nel progetto. Alcuni hanno già trovato sovvenzioni per raggiungere questo obiettivo (in genere collaborazioni bilaterali) e si stanno predisponendo nuove sovvenzioni per dare seguito anche al nostro lavoro.
Quando pensate che i pazienti potranno usufruire di questo nuovo trattamento e con quali benefici?
Creemers: I nostri sistemi di distribuzione dei farmaci sono per lo più nelle primissime fasi di sviluppo. Sebbene abbiamo ottenuto risultati promettenti, sono necessari test più estesi sugli animali prima che questi trattamenti possano essere somministrati al paziente, per un’ulteriore convalida e ottimizzazione del dosaggio. È inoltre necessario l’uso successivo di modelli animali di grandi dimensioni. Poiché quest’ultimo step implica numerosi test normativi ufficiali per dimostrare la sicurezza, stimiamo che occorreranno almeno 10 anni prima che uno dei nuovi trattamenti possa essere reso disponibile per i pazienti. L’idrogel con la rigenerazione stimolante dell’oligonucleotide potrebbe essere uno dei primi trattamenti da applicare, dal momento che il gel si trova già in fase di studio clinico. Inoltre, i nano ghost sono già stati portati in clinica per il trattamento del cancro e pertanto la via normativa per l’artrosi e la lombalgia cronica potrebbe essere relativamente breve. Altri nanovettori quali i nanovettori multistrato potrebbero necessitare di più anni di ulteriore convalida in vitro e in piccoli modelli animali.
Paesi
Paesi Bassi