Enzymdynamik in neuem Licht
Lebende Organismen besitzen die einzigartige Fähigkeit, chemische Reaktionen schnell und präzise in einer komplexen Abfolge ablaufen zu lassen. Wie werden diese Reaktionen nun durch Proteine, die für alle physiologischen Vorgänge essentiell sind, beschleunigt? Forscher aus Frankreich untersuchten hierzu die Dynamik von Enzymen und stellten ihre Ergebnisse im Fachblatt PLoS Biology vor. Die Forscher vom Institut des Sciences du Végétal (IVS) am französischen Forschungszentrum CNRS (Centre National de la Recherche Scientifique) untersuchten gemeinsam mit Kollegen vom Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques (LCBPT), dem Institut de Biochimie et Biophysique Moléculaire et Cellulaire (IBBMC) und dem Laboratoire de Cristallographie et RMN Biologique, wie ein Wirkstoff an sein biologisches Zielmolekül bindet. Als bekannt gilt, dass spezifische Makromoleküle biochemische Reaktionen katalysieren und viele Male wieder verwendet werden können. Nun stellt sich aber die Frage, wie diese Proteine die Reaktionen beschleunigen. Zuerst muss ein Enzym sein Substrat erkennen, d.h. die chemische Verbindung, die durch das Enzym katalysiert werden soll. In Kontakt mit strukturell passenden chemischen Substanzen erfolgt dann die Transformation. Das Substrat wird von der entstandenen chemischen Umgebung erkannt und bewirkt Veränderungen der räumlichen Struktur, sodass Molekülgruppen in die nötige Nähe und räumliche Lage zueinander kommen, wie die Forscher erklären. Das neue Makromolekül ist nun vorübergehend hochreaktiv und befindet sich im so genannten Übergangszustand (transition state), was die biochemische Reaktion um viele hundert Milliarden Mal beschleunigt. In den 50iger Jahren wurde das Modell der "induzierten Anpassung" etabliert, nachdem das Substrat an der räumlichen Veränderung des Enzyms beteiligt ist. Dabei interagiert der Ligand anfangs mit dem Enzym, diese Interaktion löst die Konformationsänderung des Makromoleküls aus, wodurch wiederum das Substrat umgesetzt werden kann. In der jüngsten Studie verwendeten die Forscher ein therapeutisches Target-Enzym mit antibiotischen, antineoplastischen und herbiziden Eigenschaften. Sie untersuchten den Liganden mithilfe eines Substratanalogons, das stark an das Enzym binden kann, und hemmten die Enzymaktivität. Den Forschern zufolge gewährleiste eine "induzierte Anpassung", dass der Komplex effizient an das Target-Enzym bindet, d.h. es ist der Ligand, der die Konformationsänderung bewirkt, sobald die Bindung an das Enzym erfolgt ist. Die Feinstruktur dieses Enzyms leiteten die Forscher aus der Modellpflanze Arabidopsis thaliana ab und konnten so die Interaktionen und Konformationsänderungen zwischen Enzym und Substrat in jeder Phase der Reaktion gut darstellen. Durch Bildung einer Wasserstoffbindung wird der Enzym-Substrat-Komplex in der Übergangsphase stabilisiert, was eine effiziente enzymatische Hydrolyse ermöglicht. Basierend auf diesen Erkenntnissen lasse sich das Modell auf alle Enzymarten anwenden, so die Forscher, insbesondere für bakterielle Enzyme, um Ansatzpunkte für Antibiotika zu finden. Die Studie zeigt auch, wie der Mechanismus, durch den ein Molekül an sein Target bindet, umgekehrt werden kann, sodass künftig Wirkstoffe entwickelt werden können, die über derzeitige Therapien hinausgehen. Die Ergebnisse der Studie werden dazu beitragen, neue Wirkstoffkandidaten zu entwickeln oder deren pharmakologische Eigenschaften zu verbessern.Weitere Informationen unter: PLoS Biology: http://www.plosbiology.org/home.action Institut des Sciences du Végétal (IVS): http://www.isv.cnrs-gif.fr/
Länder
Frankreich