Zelleigener DNA-Reparaturmechanismus als Ursache für Krebs
Forscher entdeckten, dass durch plötzlichen Chromosomenzerfall im Erbgut menschlicher Zellen Hunderte von Mutationen auf einmal entstehen, die das Krebswachstum enorm beschleunigen können. Die im Fachblatt Cell beschriebene Studie widerlegt die These, dass sich Krebs immer langsam und durch allmähliche Anhäufung krebsauslösender Mutationen entwickelt. Chromothripsis - so benannten die britischen und amerikanischen Forscher das neu entdeckte Phänomen - leitet sich aus den griechischen Wörtern chromos (Chromosom) und thripsis (in Stücke zerfallen) her. Die meisten Tumoren wachsen tatsächlich langsam, manchmal dauert es Jahre, bevor genug Mutationen vorhanden sind, damit ein Tumor von der Krebsvorstufe in die maligne Phase übergeht. Hin und wieder jedoch scheint Krebs plötzlich aus dem Nichts zu entstehen. In der jüngsten Studie untersuchten die Forscher das Genom von Zellen aus verschiedenen Tumorgewebeproben. Bei den meisten Proben war der Tumor auf herkömmliche Weise durch Akkumulation von Mutationen entstanden. In wenigen Gewebeproben jedoch war offenbar ein einziges verheerendes Ereignis in der Zelle Auslöser für Zehn- oder gar Hunderttausende von Mutationen auf einmal. "Dies war für uns sehr überraschend", erläutert Studienleiter Dr. Peter Campbell vom Wellcome Trust Sanger Institute im Vereinigten Königreich. "Offenbar kommt es mitunter in einer Zelle durch ein einzelnes Ereignis buchstäblich zu einer Explosion, bei der ein oder mehrere Chromosomen in Hunderte von Bruchstücke zerfallen." Normalerweise überlebt die Zelle einen solchen Zerfall nicht, manchmal jedoch versucht der zelleigene DNA-Reparaturmechanismus, den Schaden zu beheben. "Eigentlich müsste die Zelle dann aufgeben und sterben, sie versucht stattdessen aber, die Chromosomen wie eine wertvolle Porzellantasse wieder zusammenzusetzen", so Dr. Campbell. Manchmal mit fatalem Ergebnis, da das reparierte Genom so viele Mutationen aufweist, dass die Zelle schnell zur Krebszelle mutieren kann. Bestätigt fand sich dies in einer Darmkrebsprobe, die 239 Mutationen auf einem einzigen Chromosom aufwies. Den Forschern zufolge trägt das Erbgut von 2-3% aller Krebszellen Merkmale einer solchen Chromothripsis. Besonders häufig scheint das Phänomen bei Knochenkrebs (25% aller Fälle) aufzutreten. Eine maligne Knochengewebsprobe beispielsweise wies drei mutierte Gene auf, die mit einem Mal ins maligne Stadium übergegangen waren. Das Muster dieser Schäden deutet darauf hin, dass Chromothripsis während der Zellteilung auftritt, wenn das Chromosom dichter gepackt ist als sonst. Eine der wichtigsten Ursachen vermuten die Forscher in ionisierender Strahlung. "Man weiß inzwischen, dass es durch ionisierende Strahlung zu Doppelstrangbrüchen (dsDNA) kommen kann. Wenn ein Puls dieser Strahlung sich durch ein gepacktes Chromosom [ ] schneidet, können Brüche im Band, in einem Chromosomenarm oder im ganzen Chromosom entstehen", heißt es in der Studie. An Tumorproben von Menschen, die ionisierender Strahlung ausgesetzt waren und an Krebs erkrankt waren, wollen die Forscher nun untersuchen, ob Chromothripsis die Ursache sein könnte. "Wenn diese Ursachen bekannt sind, könnte man dafür sorgen, dass solche DNA-Schäden gar nicht erst entstehen", erklärt Dr. Campbell. Möglicherweise kommt es aber auch im Verlauf der natürlichen Verkürzung der Telomere (Chromosomenenden) zu derartigen Schäden. Wie die Forscher vermerken, traten die in der Studie enthüllten Schäden durch Chromothripsis zumeist in den Telomerregionen der Chromsomen auf. "Wie auch immer diese Schäden entstehen, die Folgen sind verheerend", schreiben die Forscher. "Trotz Hunderter von DNA-Brüchen versucht der zelleigene Reparaturmechanismus, das Chromosom wieder zusammenzubauen. Das entstandene Chaos hat kaum noch Ähnlichkeit mit der ursprünglichen Struktur, und die Zerstörung des Genoms hat weitreichende und potenziell onkogene Konsequenzen."Weitere Informationen unter: Wellcome Trust Sanger Institute: http://www.sanger.ac.uk Cell: http://www.cell.com
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Vereinigtes Königreich, Vereinigte Staaten