Des chercheurs financés par l'UE utilisent la thérapie génique pour ralentir une maladie du cerveau
L'adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie du cerveau associée au chromosome X. Une nouvelle étude financée par l'UE montre qu'elle peut être traitée en associant la thérapie génique et les cellules souches du sang. Cette étude s'inscrit dans le cadre du projet X-ALD («X-linked adrenoleukodystrophy: pathogenesis, animal models and therapy»), qui a reçu un financement de 1,8 million d'euros au titre du domaine thématique «Sciences de la vie, génomique et biotechnologie pour la santé» du sixième programme-cadre (6e PC) de l'UE. Les résultats de l'étude ont été publiés dans la revue Science. La X-ALD est la maladie monogénique de démyélinisation la plus courante. Elle finit par faire disparaître la myéline (la substance protectrice qui recouvre certaines fibres nerveuses), ce qui se traduit par des problèmes neurologiques, mentaux et physiques, car les nerfs perdent leur fonctionnalité. La maladie affecte les hommes de 20 à 50 ans, les femmes de plus de 40 ans et les garçons de 5 à 12 ans. Elle se caractérise par des anomalies neurologiques, fréquemment associées à une insuffisance des surrénales. La forme la plus grave conduit au décès 2 à 4 ans après l'apparition des premiers symptômes. L'équipe internationale de chercheurs venant de France, d'Allemagne et des États-Unis a suivi deux patients dans le cadre d'une étude pilote de deux ans. L'équipe a réussi à ralentir la progression de la maladie en utilisant un vecteur lentiviral pour introduire un gène thérapeutique dans les cellules sanguines des patients. Les chercheurs soulignent qu'il est indispensable de conduire des études sur davantage de patients, mais les résultats montrent que la thérapie génique à l'aide de vecteurs lentiviraux pourrait être d'une grande importance dans le traitement des maladies. «C'est la première fois que nous parvenons à utiliser un vecteur lentiviral dérivé du VIH pour effectuer une thérapie génique sur l'homme. C'est également la première fois qu'une très grave maladie du cerveau est traitée avec efficacité par cette thérapie», explique le professeur Patrick Aubourg, l'un des auteurs de l'article et directeur d'une unité de recherche à l'INSERM de l'université Paris Descartes en France. La greffe de moelle osseuse peut ralentir la progression de la X-ALD, mais il est très difficile de trouver un donneur compatible et la transplantation n'est pas exempte de risques. Dans cette étude, les chercheurs ont préféré modifier génétiquement les cellules souches sanguines du patient, dans sa propre moelle osseuse, pour faciliter sa survie notamment en l'absence de donneur compatible. La thérapie génique consiste à introduire dans le génome un gène fonctionnel pour remplacer un gène porteur d'une maladie. L'implantation du gène correcteur dans les cellules des patients fait appel à un vecteur (une molécule transporteuse, en général la base d'un virus génétiquement modifié pour transporter un ADN normal). Des travaux récents ont porté sur l'utilisation de vecteurs réalisés à partir de rétrovirus du genre Lentivirus actifs sur des cellules capables ou non de se diviser. Les chercheurs supposent également que ces vecteurs assurent une expression stable et à long terme du gène transféré. «En théorie, le vecteur lentiviral dérivé du VIH garantit l'expression indéfinie du gène thérapeutique, car il a été inséré dans les chromosomes du génome», déclare le professeur Aubourg. «Par conséquent, les cellules qui proviennent des cellules initialement corrigées, notamment des cellules souches, continueront indéfiniment à exprimer le gène thérapeutique.» Dans cette étude, les chercheurs ont extrait des cellules souches sanguines depuis la moelle osseuse du patient, et ont corrigé leur génome en laboratoire en y introduisant un gène ALD normalement fonctionnel. Ils ont ensuite remis en place ces cellules dans la moelle osseuse des patients. Deux ans plus tard, les chercheurs ont détecté la présence de protéines ALD dans les cellules sanguines des patients. Ils ont constaté une amélioration neurologique, et la progression de la maladie s'est révélée similaire aux patients ayant bénéficié d'une greffe de moelle. Selon l'équipe, la protéine ALD normale était exprimée par environ 15% des cellules sanguines. «Ce pourcentage n'est pas suffisant pour toutes les maladies», souligne le professeur Aubourg. «Il reste encore beaucoup de travail pour que ce vecteur soit plus puissant, moins compliqué et moins coûteux. Nous n'en sommes qu'au début de nos recherches.» Le consortium X-ALD se compose de six partenaires venant d'Allemagne, d'Espagne, de France et des Pays-Bas.