Órganos en miniatura en una placa Petri
Los organoides son cultivos celulares tridimensionales constituidos por células adultas que imitan la organización y la función básicas del tejido de origen. Estos derivan de células madre de un tejido concreto, que son una pequeña subpoblación de células que reside en cada órgano y puede regenerarse durante toda la vida. Los sistemas actuales de cribado farmacológico «in vitro» emplean líneas celulares derivadas de tumores, células primarias o animales, pero ninguno de ellos constituye un sistema ideal. Para abordar este problema, los investigadores del proyecto financiado con fondos europeos TOXANOID se propusieron desarrollar organoides del intestino delgado y el hígado que podrían emplearse para fines de cribado farmacológico. Esta es la primera beca prueba de concepto del Consejo Europeo de Investigación (ERC) del investigador Hans Clevers, derivada de su proyecto STEMCELLMARK, que identificó un marcador molecular para células madre tisulares en múltiples órganos. «Basándonos en nuestros descubrimientos anteriores, fuimos capaces de cultivar y expandir organoides epiteliales a partir de células madre individuales que expresan el marcador Lgr5», explica el doctor Helmut Gehart, miembro destacado del equipo del proyecto. Aprovechar los beneficios de los organoides Los organoides poseen toda una serie de ventajas en comparación con los sistemas «in vitro» existentes. Al igual que las líneas celulares, presentan una gran capacidad de expansión y, por tanto, constituyen un recurso casi ilimitado. Es importante destacar que, a diferencia de las líneas celulares, estos son un reflejo fiel del tejido sano y contienen enzimas necesarias para metabolizar compuestos farmacológicos. Además, solventan la escasez, la variabilidad de lote a lote y los problemas de cultivo «in vitro» relacionados con las células primarias. Es más, los organoides ayudan a superar los problemas éticos que plantea la experimentación animal y su origen humano evita resultados falsos positivos o negativos debidos a las diferencias entre especies. En conjunto, estas características hacen que los organoides sean idóneos para ensayos estandarizados como los necesarios para evaluar la seguridad y la eficacia de compuestos farmacéuticos. «Los organoides tienen la misma forma y función que las células primarias y, por tanto, imitan el órgano de origen. Naturalmente, existe una amplia variedad de aplicaciones para estos órganos en miniatura, desde la modelización de enfermedades, el desarrollo de medicamentos y la medicina regenerativa hasta los ensayos de seguridad de nuevos tratamientos», añade el doctor Gehart. El equipo logró desarrollar sistemas organoides para toda una serie de órganos, incluidos el intestino delgado y el hígado. A pesar de las diferencias en las condiciones de cultivo, todos compartían elevadas tasas de proliferación y la capacidad para formar los diferentes tipos de células epiteliales del órgano de origen. Durante el estudio, los investigadores demostraron la viabilidad de emplear ensayos basados en organoides para estudiar la toxicidad farmacológica en el intestino y el hígado. Los organoides exhibieron un mejor rendimiento que las líneas celulares, por ejemplo las células HepG2, y un comportamiento parecido al de las células primarias, lo que permitió demostrar la capacidad para metabolizar fármacos mediante un ensayo «in vitro» sencillo y rentable. Los investigadores tuvieron que salvar ciertos obstáculos relacionados con la naturaleza tridimensional de los organoides. En este sentido, desarrollaron un nuevo ensayo que se evaluó empleando compuestos tóxicos y no tóxicos conocidos y se obtuvieron resultados altamente reproducibles. El futuro de los organoides En conjunto, el estudio TOXANOID corroboró que su tecnología puede superar a los sistemas «in vitro» actuales y reemplazar un porcentaje significativo de los estudios toxicológicos realizados con animales experimentales. Además, los organoides ayudaron a comprender cómo los tejidos asimilan y degradan compuestos activos farmacológicos. «Espoleados por los resultados de TOXANOID, actualmente estamos trabajando en otro proyecto del ERC, ORGANOID, cuyo objetivo es llevar un paso más allá nuestros intestinos en miniatura cultivados», comenta el doctor Gehart. Este proyecto se propone determinar los efectos del microbioma y el sistema inmunitario en el intestino a través del análisis de sus interacciones en tejido sano y enfermo. Finalmente, los investigadores planean centrarse en aquellos fármacos que han sido identificados erróneamente mediante ensayos de toxicidad convencionales en el pasado y promover su tecnología en el desarrollo de medicamentos. Para tal fin, están trabajando codo con codo con socios de la industria en aras de ampliar el uso de los organoides para enfermedades genéticas raras como la fibrosis quística y la medicina personalizada.
Palabras clave
TOXANOID, organoides, células madre, cribado farmacológico
