El pez cebra ayuda en la lucha contra la tuberculosis
Actualmente, el tratamiento de la TB se basa en la administración de un régimen de fármacos de quimioterapia. Sin embargo, para hacer frente a los problemas de resistencia farmacológica, se están considerando nuevas estrategias terapéuticas como las terapias dirigidas al huésped. Una mejor comprensión de la respuesta inmunitaria innata y los mecanismos que el patógeno emplea para modificar la defensa del huésped podría aumentar las posibilidades de optimizar las estrategias terapéuticas actuales para la TB. La autofagia se ha posicionado recientemente como un mecanismo de defensa crucial para el huésped, ya que se sabe que contrarresta la capacidad de «Mycobacterium tuberculosis» de sobrevivir en las células del huésped. A través de un mecanismo mediado por la autofagia, las bacterias son marcadas para su degradación. También se cree que la autofagia controla las respuestas inflamatorias, aunque aún se desconoce el vínculo entre la inflamación y la autofagia en el mecanismo de defensa del huésped contra la TB. Para esclarecer esta cuestión, el proyecto financiado con fondos europeos Inflammafish empleó el pez cebra, una especie modelo bien establecida para el estudio de la TB, a fin de investigar la inflamación y la autofagia, dos procesos fundamentales críticos en la patogénesis de la TB. Autofagia e inflamación durante la infección «El objetivo del proyecto Inflammafish era obtener una mejor comprensión de los mecanismos de defensa del huésped contra la TB e identificar nuevas dianas terapéuticas», explica la profesora Annemarie Meijer, coordinadora del proyecto. Para tal fin, el equipo científico empleó el pez cebra, ya que constituye una herramienta excelente para visualizar estos procesos «in vivo». El trabajo previo del grupo había revelado que el modulador de la autofagia regulado por el daño en el ADN (DRAM1) protege contra la TB en el modelo de pez cebra. Los investigadores también relacionaron este importante regulador de la autofagia con la inflamación al descubrir que afecta en gran medida a la expresión de la interleuquina-1beta. Curiosamente, se puso de manifiesto que la desregulación de uno de los dos procesos es suficiente para afectar al desenlace de la infección por «Mycobacterium tuberculosis». Cuando la respuesta del huésped mediada por la autofagia es deficiente, la bacteria prolifera en el huésped. Es más, los investigadores observaron que el patógeno puede manipular la respuesta inflamatoria en su propio beneficio, lo que aumenta la propagación de la infección al inducir la muerte proinflamatoria de las células infectadas. La manipulación de una de las proteínas clave de la ruta inflamatoria puede, por tanto, ayudar a combatir la infección. Hacia nuevas terapias «En conjunto, nuestros resultados demostraron que la respuesta inflamatoria y la autofagia se activan y son necesarias para una defensa eficaz durante la infección por TB», explica la doctora Mónica Varela, investigadora beneficiaria de una beca Marie Curie que lleva a cabo este proyecto. El trabajo en curso se centra en la interacción de estas rutas con diferentes mecanismos de muerte celular para determinar el destino de los macrófagos infectados y, por tanto, el desenlace de la infección. Además, el equipo de Inflammafish se propone estudiar los efectos de la modulación de la autofagia sobre la respuesta inflamatoria a nivel de todo el genoma, lo que ayudará a identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la TB. Los futuros esfuerzos de investigación se centrarán en el desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento de la TB empleando moduladores químicos de las rutas de la autofagia y la inflamación. La mejora del conocimiento actual sobre las rutas reguladoras del huésped que podrían ser susceptibles de ser manipuladas ayudará al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para la TB, así como para otras patologías con características similares. La profesora Meijer prevé «futuros fármacos contra la TB para modificar la interacción huésped-patógeno, solventando así los problemas de resistencia farmacológica relacionados con las modalidades de tratamiento actuales».
Palabras clave
Inflammafish, tuberculosis (TB), autofagia, inflamación, pez cebra
