Il modello «perdita dell’udito su piastra» mette alla prova nuove terapie
L’orecchio interno è estremamente sensibile e la sua funzionalità può essere compromessa da traumi acustici, farmaci tossici, infezioni, cause genetiche e degenerazione legata all'età. L’ipoacusia, il deficit sensoriale umano più comune, è causato principalmente da danni a o perdita di cellule ciliate (nell’organo di Corti) che inviano segnali acustici al cervello dalla coclea dell’orecchio interno. I ricercatori del progetto finanziato dall’UE OTOSTEM, coordinato dal Prof. Löwenheim a Tubinga, hanno voluto affrontare questo problema medico urgente sviluppando terapie farmacologiche e cellulari. «Volevamo utilizzare la tecnologia delle cellule staminali per creare modelli dell’orecchio interno umano», spiega il Dott. Hasan Avci, vice coordinatore del progetto. OTOSTEM ha testato due approcci terapeutici alla perdita dell’udito: un trattamento su base cellulare che introduce cellule staminali/uditive progenitrici nella coclea, e un trattamento farmaceutico per proteggere o rigenerare le cellule ciliate sensoriali. Fonti di cellule staminali per trattare la perdita di udito I ricercatori hanno impiegato varie fonti di cellule staminali per ottenere cellule progenitrici dell’udito (OPC). Tra queste, cellule staminali native estratte da tessuti uditivi umani di origine fetale e adulta e cellule embrionali o staminali pluripotenti indotte. Le OPC generate dovevano soddisfare determinati criteri come l'espansione in vitro e la differenziazione in cellule ciliate sensoriali, cellule di supporto o tipi di cellule uditive neurali. OTOSTEM ha sviluppato protocolli con morfogeni o composti a piccole molecole che inducono e determinano il destino delle cellule uditive. Le OPC sono state sottoposte a test di funzionalità biologica e assenza di tumorigenicità in vari test ex vivo e in vivo. Il confronto tra fenotipo ed espressione genica delle OPC ha permesso ai ricercatori di OTOSTEM di identificare le cellule staminali native umane come la fonte di cellule staminali con il più alto potenziale di differenziazione uditiva. La funzionalità dei tipi di cellule uditive o neurali generate è stata validata con esperimenti in vitro. Il monitoraggio elettrofisiologico ha dimostrato che le cellule trapiantate assomigliavano a quelle di cellule ciliate cocleari murine. Le cellule progenitrici neurali uditive umane sono state testate in modelli animali preclinici di neuropatia uditiva. Il ripristino dell’udito è stato ottenuto e preservato per oltre 30 settimane dopo il trapianto senza effetti avversi. Il modello di perdita dell'udito su piastra Attualmente, non esiste un saggio quantitativo su base cellulare per testare farmaci specificamente tossici per l’orecchio (ototossicità) nell’uomo, pertanto, anche i farmaci approvati comportano il rischio di provocare la perdita dell’udito. Per ovviare a questa mancanza e promuovere studi sulla sicurezza dei farmaci, il consorzio OTOSTEM ha ideato una serie di saggi per il controllo dei farmaci. Questo «modello di perdita dell’udito su piastra» ha utilizzato cellule simili a cellule progenitrici uditive derivate da cellule staminali pluripotenti indotte. Il saggio umano è stato impiegato per analisi di medio rendimento di oltre 2.000 composti farmacologicamente attivi, compresi farmaci approvati dall’FDA. Sorprendentemente, molti di questi farmaci sono stati identificati come tossici per l’udito. Il consorzio OTOSTEM ha sviluppato nuovi composti otoprotettori e rigenerativi delle cellule uditive. I composti otoprotettori impediscono la morte delle cellule ciliate nell’orecchio umano. I farmaci che promuovono la rigenerazione delle cellule uditive inducono la sostituzione delle cellule sensoriali perse. I risultati di OTOSTEM sono di enorme significato commerciale per il mercato ampiamente inesplorato ma crescente dei farmaci otoprotettori e che promuovono la rigenerazione delle cellule uditive. Data l’associazione di riduzione dell’udito e neurosviluppo nei giovani, e demenza nelle persone anziane, emerge un’imminente necessità non soddisfatta di terapie clinicamente convalidate. I partner industriali prevedono la possibile integrazione dei modelli OTOSTEM nella pipeline delle scoperte farmaceutiche per consentire l’identificazione di nuovi e migliori farmaci per il trattamento della perdita dell’udito. Come indicato dal Dott. Avci, «Con il supporto del Settimo programma quadro, abbiamo portato avanti in modo significativo lo sviluppo di nuove terapie contro la perdita dell’udito e siamo pronti a continuare il nostro successo nel programma H2020».
Parole chiave
OTOSTEM, udito, cellula staminale, coclea, orecchio interno, cellula progenitrice dell’udito (OPC)
