Neue Gentherapie für X-chromosomale chronische Granulomatose
X-CGD ist eine Immunschwächekrankheit, bei der Phagozyten (Fresszellen) nicht mehr in der Lage sind, eindringende Krankheitserreger abzutöten. Ursächlich sind Mutationen im Enzym NADPH-Oxidase. X-CGD-Neutrophile können keine reaktiven Sauerstoffspezies erzeugen, was zu chronischen Infektionen und Granulomen führt. Die konventionelle Behandlung von X-CGD besteht in der lebenslangen Prophylaxe mit antibakteriellen und antimykotischen Wirkstoffen sowie Granulozyten-Infusionen. Die einzige Heilungsmöglichkeit ist derzeit die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) von einem passendem Spender. Allerdings steht in 60% der Fälle kein HLA-kompatibler Spender zur Verfügung, und die Transplantation eines nicht vollständig gematchten Transplantats birgt demzufolge hohe Risiken. Alternativ wird nun an einem gentherapeutischen Ansatz geforscht, bei dem an Patienten-HSC ex vivo eine Genkorrektur mit anschließender Rückführung in den Patienten erfolgt. Bisherige Versuche lieferten jedoch unbefriedigende Ergebnisse. Um den Erfolg einer X-CGD-Gentherapie zu verbessern, entwickelte das EU-finanzierte Projekt "Gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease (CGD)" (NET4CGD) eine neuartige Gentherapie. Mit modernster Technologie und europaweiter fachlicher Unterstützung generierten die Forscher von NET4CGD einen neuen lentiviralen Vektor für das Wildtyp-NADPH-Oxidase-Gen. Präklinische Ergebnisse sind ermutigend und zeigen eine Phagozyten-spezifische Expression des Transgens. Letztliches Ziel ist die effektive Transduktion hämatopoetischer Zellen und die langfristige Transplantation der genmodifizierten Zellen. Nach der Produktion des lentiviralen Vektors in klinischer Qualität wird dieser von NET4CGD nun in einer multizentrischen Phase-I/II-Studie mit qualifizierten X-CGD-Patienten getestet. Durch integrierte Strategien konnten Prozesse harmonisiert und die Herstellung von Vektor und genmodifiziertem Zellprodukt optimiert werden. Für die klinische Studie, in die etwa 15 Patienten aufgenommen werden, liegt inzwischen die Genehmigung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) vor. Derzeit testet das Konsortium die biologische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten und analysiert das Integrationsprofil des Vektors. Vorläufige Ergebnisse für die transduzierten Patientenzellen ergaben eine therapeutisch wirksame Wiederherstellung der biochemischen Aktivität und oxidativen Funktion der Neutrophilen. Die Partner gehen davon aus, dass der myeloische Defekt bei X-CGD durch den neuen Gentherapieansatz von NET4CGD korrigierbar und daher für die klinische Praxis geeignet ist. Ist die klinische Studie erfolgreich, kann ein neues Medikament zur Behandlung von X-CGD zugelassen werden, das die Lebensqualität der Patienten verbessern und Behandlungskosten senken kann.
Schlüsselbegriffe
Gentherapie, klinische Studie, X-chromosomale chronische Granulomatose, lentiviraler Vektor, blutbildende Zellen