Un tratamiento novedoso para una enfermedad inmunitaria poco frecuente
La HLH se caracteriza por respuestas inmunitarias anómalas y por un estado de hiperinflamación, síntomas que pueden deberse a un deterioro de la función de los linfocitos T citotóxicos, causado a su vez por mutaciones genéticas (HLH primaria) o bien por una enfermedad reumática, una infección o un cáncer (HLH secundaria). Las formas primarias de la enfermedad, pHLH, suelen aparecer durante la infancia y son mortales en todos los casos si no se aplica tratamiento. Emapalumab es el primer fármaco formulado de forma específica para tratar la HLH. De hecho, actualmente no hay ningún medicamento aprobado para tratar esa enfermedad. Sin embargo, dada su gravedad y elevada mortalidad, se suelen utilizar extraoficialmente medicamentos autorizados para otras indicaciones. Los pacientes se someten a una terapia de inducción que consta de corticosteroides, quimioterapia e inmunoterapia, a lo que sigue el trasplante de células madre hematopoyéticas (el único tratamiento curativo frente a las formas primarias). La terapia de inducción mencionada no se ha creado oficialmente para tratar la HLH y comporta numerosos efectos secundarios a corto y largo plazo, por lo que los pacientes están expuestos a un riesgo elevado de morbimortalidad. El interferón-gamma (IFN-γ): un factor determinante de la HLH Cada vez hay más indicios de que el IFNγ cumple un papel patogénico fundamental en la HLH. IFNγ es una de las citoquinas más potentes y pleiotrópicas del sistema inmunitario. Se asocia a efectos numerosos y diversos y también con la patogenia y el mantenimiento de determinadas enfermedades inflamatorias. Los investigadores emplearon modelos animales de HLH primaria en los que la supresión de la molécula perforina y la infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) reproducen exactamente las características de la enfermedad en humanos. «En esos modelos animales, la neutralización de IFNγ con un anticuerpo monoclonal revierte la enfermedad y salva la vida a los animales. Se han obtenido resultados similares en modelos animales de HLH secundaria. Se ha documentado una correlación entre los niveles de IFNγ y la gravedad de la HLH, lo que ofrece argumentos a favor de considerar como diana terapéutica la neutralización del IFNγ», asegura el coordinador del proyecto, el Dr. de Min. Con el fin de intervenir en el IFNγ de los enfermos de HLH, los científicos del proyecto FIGHT-HLH, financiado con fondos europeos, han creado y descrito un anticuerpo monoclonal íntegramente humano (emapalumab) que neutraliza la actividad biológica del IFNγ humano. El objetivo esencial de FIGHT-HLH consistía en avanzar en el emapalumab por medio de ensayos clínicos y evaluar su seguridad y eficacia en pacientes de HLH primaria y secundaria con el fin de crear la primera terapia dirigida contra esta enfermedad. En un modelo murino de HLH originada por una infección, los investigadores descubrieron que la cantidad de IFNγ presente en los tejidos era mucho mayor que la cantidad en circulación. Además, la hiperproducción del IFNγ en tejidos guarda una relación estrecha con la progresión de la enfermedad, lo que apunta al papel patogénico del IFNγ en la HLH. Coincidiendo con los hallazgos obtenidos con otros modelos de la HLH, la reducción de la actividad del IFNγ mejoró los parámetros clínicos y de laboratorio de la enfermedad, y ello nuevamente apunta a que la dianización del IFNγ constituye una estrategia terapéutica prometedora. Anticuerpos dirigidos contra el IFNγ: un nuevo medicamento huérfano En el contexto del proyecto FIGHT-HLH, se concedió a emapalumab la consideración de medicamento huérfano tanto en Europa como en los Estados Unidos. «Asimismo, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió la consideración de medicamento prioritario (PRIME) a emapalumab en atención a los alentadores resultados clínicos preclínicos y clínicos», añadió de Min. El ensayo clínico dedicado a la HLH primaria se realizó en trece lugares repartidos por seis país europeos y en otros ocho lugares de los Estados Unidos. De partida, el equipo científico seleccionó a pacientes con recidiva después de haber respondido a un tratamiento inicial. En la fase central de ese ensayo era posible seleccionar a pacientes de HLH primaria diagnosticados recientemente. Además, hace poco comenzó un estudio sobre niños que padecen HLH secundaria. En definitiva, el carácter dirigido de emapalumab está llamado a ofrecer resultados eficaces y comportar menos toxicidad que los tratamientos aplicados en la actualidad. A largo plazo, la incorporación de esta estrategia como tratamiento de inducción mejorará la evolución clínica de quienes padecen HLH.
Palabras clave
FIGHT-HLH, HLH, IFNγ, emapalumab, medicamento huérfano, anticuerpo monoclonal, perforina, LCMV
