Einfluss der Tumorumgebung bei Blutkrebs
Zwei Drittel aller MM-Fälle treten bei älteren Patienten auf und sind fast immer heilbar. Der Krebs entsteht aus reifen Antikörper-produzierenden B-Zellen, die sich in Nischen im Knochenmark entwickeln und von Gewebezellen, Knochenmarkzellen, Blutgefäßzellen und Immunzellen umgeben sind. BMM-Cytokine helfen Krebszellen, dem Zelltod zu entgehen und machen sie damit immun gegen Medikamente. Typisch für die MM-Pathogenese sind neben genetischen Veränderungen innerhalb des Tumors auch die Entstehung unterstützender Bedingungen durch die BMM. Das EU-finanzierte Konsortium OPTATIO (Optimizing targets and therapeutics in high risk and refractory multiple myeloma) untersuchte daher die wesentlichen Bestandteile dieses Unterstützungssystems. OPTATIO entwickelte ein Data-Warehouse aus Registern und eine virtuelle Biobank, um mögliche Resistenzmarker aufzufinden. Unter mehreren charakterisierten Markern waren zwei Marker für Resistenzen gegen Bortezomib, einer Erstlinientherapie bei MM. Durch Analyse klinischer Daten gelang es, das Vorhandensein spezifischer Wechselwirkungen zwischen MM und BMM mit der MM-Pathogenese und Therapieresistenz an In-vitro- und In-vivo-Modellen zu korrelieren, was dann an autologen MM-BMM-Kokultur-Assays validiert wurde. Mit den Modellen wurden zudem Leitstrukturen gegen Myelomzellen innerhalb ihrer Mikroumgebung entwickelt. Um die Wirksamkeit der Medikamente zu testen, wurden Mausmodelle für nichtinvasive MM-Bildgebung und Tiere mit gesunder Immunfunktion generiert. Hierfür wurden Mehrfarben-Lichtscheibenmikroskopie und xenogenetische MM-Modelle mit menschlichen MM-Zelllinien für nicht-invasive Biolumineszenz-Ganzkörper-Imaging eingesetzt. Zwei Substanzen waren Bortezomib im Hinblick auf die Hemmung der Myelomaktivität überlegen. Zudem modifizierten einige der Substanzen die Myelom-assoziierte Mikroumgebung. An Hühner-Chorionallantoismembran-Assays zeigte sich eine signifikante Unterdrückung der Myelom-induzierten Neoangiogenese in der Nähe von Xenotransplantaten und eine verringerte Revaskularisierung selbst in niedriger Konzentration. Die Fortschritte von OPTATIO wurden auf wissenschaftlichen Tagungen und hochrangigen Konferenzen vorgestellt und die experimentellen Ergebnisse in 31 unabhängigen Publikationen veröffentlicht. Auf diese Weise könnte das Projekt künftig die Diagnostik erweitern und neue Methoden für das Wirkstoff-Screening sowie effektive personalisierte MM-Therapien hervorbringen.
Schlüsselbegriffe
Tumor, multiples Myelom, Krebs, Knochenmark-Mikroumgebung, Bortezomib
