Una nuova diagnostica basata sull’RNA potrebbe diventare la sfera di cristallo del diabete
L’attività fisica è sicuramente una delle regole d’oro per la prevenzione del diabete, ma la sua efficacia può variare da una persona all’altra. Inoltre, per chiarire i meccanismi genetici alla base di queste differenze, i risultati di METAPREDICT costituiscono la base per quello che potrebbe essere una pietra miliare della prevenzione del diabete in futuro: un programma adattato alla nostra personale composizione molecolare. Le associazioni del diabete in tutto il mondo sottolineano da tempo l’importanza dell’attività fisica come misura preventiva contro la malattia, e a ragione. Tra i benefici ci sono una migliore forma fisica, migliori livelli lipidici, un migliore controllo glicemico, una riduzione del rischio di malattie cardiovascolari, una ridotta adiposità e un maggiore benessere fisiologico. Queste associazioni insistono tuttavia anche sul fatto che l’attività fisica comporta dei rischi e che dovrebbe essere presa in considerazione solo quando i benefici sono superiori ai rischi. Quest’ultima osservazione solleva una questione fondamentale: come facciamo a sapere se e che tipo di attività fisica è adatta a noi? Sicuramente rispondere a questa domanda prima che un paziente inizi ad allenarsi sarebbe utile, ma attualmente sappiamo troppo poco sulle cause degli effetti nocivi o assenti dell’esercizio fisico. Gli scienziati del progetto METAPREDICT (Developing predictors of the health benefits of exercise for individuals), finanziato dall’UE; che hanno già dimostrato che il 30 % dei pazienti non mostrano alcun miglioramento della sensibilità all’insulina quando effettuano un allenamento alla resistenza, stanno alzando la polvere con lo sviluppo di una nuova diagnostica basata sull’RNA. Quest’ultima è in grado di prevedere le differenze di risposta all’esercizio fisico e potrebbe valutare il rischio che un paziente sviluppi il diabete ideando piani di attività fisica individuali a seconda della composizione molecolare del singolo individuo. Il prof. Jamie Timmons, funzionario scientifico presso XRGenomics, uno dei partner del progetto, sottolinea il valore dei risultati del progetto e il loro potenziale per creare il programma di prevenzione del XXI secolo – che sarà creato su misura a seconda dei geni di ogni paziente. Il suo progetto è stato ispirato dall’osservazione che la ginnastica aerobica è inefficace per alcune persone. Com’è possibile? È sicuramente un’osservazione degna di nota. Non osserviamo cambiamenti della capacità aerobica in circa il 20 % di tutte le persone che praticano un allenamento completamente monitorato (da tre a cinque giorni a settimana). Infatti, siamo riusciti a replicare tale osservazione nel nuovo studio METAPREDICT HIT (High Intensity Training) (una delle tre modalità di esercizio fisico analizzate nello studio). Quelli che non sono riusciti a cambiare la propria capacità aerobica erano quelli che si dedicavano di più alla bicicletta alla fine e ventilavano di più, senza che questo risultasse in un maggiore consumo di ossigeno da parte dei mitocondri del loro muscoli. Quando abbiamo studiato i meccanismi alla base della mancata acquisizione della forma fisica aerobica, inizialmente abbiamo scoperto che le persone che non migliorano la propria capacità aerobica non attivano programmi di espressione genetica legati alla crescita dei vasi sanguigni. Dopo abbiamo dimostrato, in un nuovo modello animale sviluppato da Lauren Koch, che se si alleva selettivamente la risposta buona o scarsa della forma fisica aerobica all’attività fisica è possibile riprodurre la stessa tendenza di mancata rimodellazione della matrice, che si vede negli umani che non rispondono all’acquisizione di capacità aerobica. Quest’ultima riguarda alterazioni di segnalazioni SMAD e rimodellazione della matrice, proprio come abbiamo notato in soggetti umani. La questione rimane: perché? Perché non migliora la capacità aerobica e cosa provoca la selezione di questo comune fenotipo “genetico” negli umani? Potremmo ipotizzare, per esempio, che avranno anche una scarsa capacità di far crescere vasi sanguigni nei tumori e questo potrebbe essere un vantaggio. Ma attualmente questa è solo un’ipotesi, che potremo controllare una volta prodotta una buona diagnostica per questo fenotipo. Cos’altro avete appreso dai vostri studi sulla risposta dei pazienti all’esercizio fisico? Il progetto METAPREDICT si proponeva di andare ben oltre l’idea dei “non rispondenti” alla capacità aerobica. In totale abbiamo studiato tre tipi di allenamento fisico sotto supervisione (HIT, allenamento classico aerobico ad alto volume e allenamento di resistenza) e questo ha coinvolto oltre 1000 persone. Abbiamo misurato oltre 40 000 campioni di insulina nel laboratorio del prof. Rooyackers e stiamo costruendo una diagnostica basata sull’RNA per l’insulinoresistenza di muscoli e fegato e su come le tre modalità di attività fisica migliorano o non riescono a migliorare la sensibilità all’insulina (oltre alla forma fisica aerobica e alla pressione sanguigna). Finora abbiamo dimostrato che, in media, la HIT è molto efficace per migliorare i biomarcatori della salute cardiovascolare con meno di 15 minuti di vera attività fisica a settimana. Si è rivelata in effetti più efficace rispetto a quanto suggerito nelle attuali linee guida della salute pubblica, che suggeriscono di fare più di 150 minuti di allenamento di intensità moderata a settimana. In uno scenario in cui la forma fisica non è la soluzione, come si può prevenire il diabete? Un concetto chiave dei fattori di rischio legati allo stile di vita è che ogni biomarcatore della salute ha un suo ruolo distinto nel determinare la salute a lungo termine. Quindi per esempio si potrebbe non avere alcun miglioramento della forma fisica aerobica, ma allo stesso tempo ridurre la pressione del sangue e ridurre l’insulinoresistenza. Quale dei tre tipi di allenamento funzionerebbe meglio per ognuno di noi? E quanto spesso è necessario allenarsi per ottimizzare i miglioramenti? Le risposte a queste domande sono gli obiettivi a lungo termine del progetto METAPREDICT. Una volta completato lo sviluppo della nostra diagnostica basata sull’RNA, saremo in grado di cominciare gli studi assegnando le persone al programma che più si adatta ai loro “geni”. Una piccola percentuale (anche se comunque si tratta di un numero piuttosto alto di persone in tutto il mondo!) non migliorerà la propria capacità aerobica, non mostreà alcun cambiamento della sensibilità all’insulina e potrebbe persino avere un aumento della pressione del sangue allenandosi tre volte a settimana. Dovrebbero quindi avere la priorità per un trattamento farmacologico? È abbastanza probabile. Dovrebbero provare ad allenarsi meno spesso? Anche questo è probabile. Quello di cui stiamo parlando adesso è il futuro della medicina preventiva. Siete riusciti a trovare biomarcatori che aiuterebbero a determinare lo stile di vita più adatto a ogni paziente? Siamo riusciti a fare prototipi di biomarcatori a partire dall’RNA usando approcci di apprendimento automatico per una serie di fenotipi clinici e continueremo a portare avanti questo lavoro nel 2016. È stato un processo difficile? Il progetto è stato molto faticoso e ha comportato una serie di problemi logistici. È stato molto difficile assicurare che tutti i centri clinici rimanessero motivati e coinvolti nel progetto e alla fine un piccolo numero di persone nell’ambito del consorzio ha continuato a dedicare una grande quantità di tempo al processo di analisi. Mi sento di raccomandare che in futuro progetti simili concentrino quante più risorse possibili sulla gestione dei dati e le risorse di calcolo, poiché il processo di generazione dei dati può essere molto intenso. Fortunatamente abbiamo fatto grandi progressi, presenteremo diversi brevetti e faremo diverse pubblicazioni nel 2016. Quali sono gli altri risultati principali del progetto? Penso che in un progetto del genere, lo stesso fatto di raccogliere tutti i dati clinici e fare in modo che l’analisi di laboratorio sia fatta adeguatamente sia un grande risultato. In questo senso un grande risultato è stato arrivare al punto di avere un nuovo database dell’esercizio fisico sottoposto a un controllo di qualità. Negli ultimi mesi abbiamo sviluppato i primi precursori dello stato metabolico e ovviamente, una volta completata questa attività, sarà l’eredità lasciata dal progetto - un approccio da XXI secolo alla fisiologia metabolica. Quali sono i vostri piani adesso che il progetto si è concluso? Ci stiamo occupando delle richieste di brevetto e stiamo preparando le pubblicazioni. In questo senso il progetto continuerà a vivere ancora un paio d’anni e ha certamente bisogno di trovare nuovi finanziamenti per continuare a lavorare. Negli Stati Uniti, l’Istituto nazionale della sanità ha appena annunciate un nuovo finanziamento di 100 milioni di dollari USA per iniziare uno studio di sei anni con gli stessi obiettivi di METAPREDICT. Chiaramente è considerato un argomento di grande importanza. In che modo secondo lei la vostra ricerca sarà utile ai pazienti? METAPREDICT era un progetto sia di scienza di base che di ricerca traslazionale e quindi volevamo produrre qualcosa che fosse utile per i pazienti o per la medicina preventiva. Il nostro approccio è stato radicalmente diverso, abbiamo smesso di cercare i “regolatori master” di complessi processi fisiologici, cercando di isolare meccanismi nelle cellule o nei ratti, e abbiamo accettato il fatto che la biologia negli esseri umani è stocastica; che i marcatori molecolari devono riunirsi e “votare a maggioranza” su qualsiasi tipo di risposta fisiologica. Questo significa che si cercano molecole variabili, molecole che aiutano a spiegare le differenze tra le persone, non le molecole che regolano in comune. Al momento abbiamo un enorme problema con il diabete di tipo 2, in parte causato dall’obesità, in parte dalla mancanza di inattività ma anche da fattori che, secondo me, non sono ancora chiari o che non sono medici. Un elemento importante del diabete è l’incapacità dei muscoli e del fegato di reagire all'insulina, questo parametro però raramente è misurato nella vita reale perché è troppo difficile e costoso. Speriamo di avere un semplice esame del sangue in grado di fornire un sistema di “pre-allarme” per l’insulinoresistenza e linee guida su come contrastare meglio i fattori di rischio del diabete nei prossimi anni. Per ulteriori informazioni, visitare: Sito web del progetto METAPREDICT
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Svezia