Projektbeschreibung
Wie können metastasierende Krebszellen eine freundliche neue Umgebung schaffen?
Die meisten Todesfälle durch Krebs werden nicht vom Primärtumor, sondern von der Fernmetastasierung verursacht. Während der Metastasierung stehen Zellen Herausforderungen verschiedener Mikroumgebungen gegenüber, an die sie sich anpassen oder für die sie Hilfe holen müssen. Krebszellen interagieren direkt mit dem Immunsystem und mit Stromazellen (verbindende Gewebezellen). Heute ist klar, dass das Immunsystem von Tumorzellen umprogrammiert werden kann, sodass es inaktiv oder ineffektiv wird oder die Tumore sogar unterstützt. Zudem interagieren die Stromazellen und das Immunsystem miteinander und tragen so zu einer chronisch entzündeten Mikroumgebung bei, die den Tumor begünstigt. Das EU-finanzierte Projekt ALTER-brain ermittelt veränderte molekulare Strukturen, die der Umprogrammierung der Mikroumgebung zugrunde liegen. Dabei stehen Metastasen im Gehirn im Mittelpunkt, da diese immer häufiger vorkommen und mit einer schlechten Prognose einhergehen. Die Ergebnisse verbessern nicht nur das Verständnis der Biologie des Gehirns, sondern führen möglicherweise auch zu besseren Behandlungsmöglichkeiten für Metastasen im Gehirn.
Ziel
Organ colonization is the most inefficient step of metastasis. However, once a few cancer cells manage to re-initiate their growth in the brain, the initial naïve microenvironment, which was not favouring and even actively limiting the number of potential metastasis initiating cells, is slowly rewired into a different ecosystem with pro-metastatic properties. In this project (ALTER-brain), we will study the biology of microenvironment reprogramming to explore innovative ways of treating metastasis.
Microenvironment reprogramming relies on altered molecular patterns that emerge in specific brain cell types simultaneously to the outgrowth of metastases. Dissecting the biology of these emerging patterns and their functional consequences could provide the basis to prevent metastasis but also to treat advances lesions. A key objective of ALTER-brain is the identification of newly established functional networks among previously non-connected components of the microenvironment that are critical to nurture tumour growth.
This research proposal focuses on metastasis in the brain given its rising incidence, poor therapeutic options and short survival rates upon diagnosis. ALTER-brain will use novel (i.e. spontaneous metastasis) and clinically relevant (i.e. relapse after therapy) experimental mouse models of brain metastasis combined with genetically engineered mice in which we will target specific components of the microenvironment. In addition, we will apply novel lineage tracing technologies to understand the origin and emerging heterogeneity of the reprogrammed microenvironment. Given the clinical relevance of our research, human brain metastasis provided by our clinical network will be used to validate key findings.
ALTER-brain will identify key principles underlying the unknown biology of the brain under a specific pathological pressure that might be translated to other highly prevalent disorders affecting this organ in the future.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
28029 Madrid
Spanien