Un traitement innovant pour la leucodystrophie
De nombreuses recherches au fil des ans ont fourni d'importantes informations sur la biologie de la leucodystrophie. La pathologie de la maladie est due à une carence en myéline ou à une destruction de la myéline qui entraîne un dysfonctionnement axonal, mais il n'existe actuellement aucune thérapie. Cherchant à traiter ce problème, le projet LEUKOTREAT financé par l'UE a uni les forces de 19 groupes européens différents, une PME et des associations de patients. L'objectif principal était de promouvoir des stratégies thérapeutiques pour le traitement de la leucodystrophie. Le consortium a généré une base de données européenne avec les données cliniques, les mutations et les échantillons biologiques de plus de 500 patients. Ils ont validé des biomarqueurs découverts dans des fluides biologiques de patients tels que les neurotransmetteurs de peptide N-acetylaspartylglutamate (NAAG) pour des leucodystrophies avec une erreur innée de la formation de myéline. Ils ont également étudié le rôle du stress oxydatif dans la dégénération axonale pour rechercher de nouveaux biomarqueurs. Les fibroblastes des patients ont montré un métabolisme mitochondrial abîmé. Sans composants antioxydants, cela entraînerait des dommages oxydatifs. Ces recherches, combinées à d'autres résultats, ont clairement indiqué que le stress oxydatif constitue un facteur majeur de déclenchement de la maladie de la leucodystrophie. Une étude des composants a conduit à l'identification de composants antioxydants, anti-inflammatoires ou neuro-protecteurs pour améliorer les symptômes de la maladie. Cela a été montré avec un dérivé de cholestérol qui induisait un retard dans l'apparition de certains symptômes comportementaux chez les jeunes souris. La thérapie de remplacement des enzymes (TRE) présente une efficacité limitée dans le traitement de la leucodystrophie en raison de la barrière hémato-encéphalique (BHE). La BHE limite la livraison de l'arylsulfatase A (ARSA) du sang vers le parenchyme du cerveau. Pour contourner ce problème, le consortium a exploré l'utilisation de mini-pompes implantables pour livrer l'ARSA directement au cerveau. Les chercheurs ont exploré d'autres possibilités thérapeutiques sous la forme d'approches thérapeutiques géniques et cellulaires innovantes. Des essais cliniques ont été effectués à l'aide de cellules souches hématopoïétiques transduites avec des vecteurs viraux pour l'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (ALD) et la leucodystrophie métachromatique (MLD). Les résultats ont montré que l'expression de la protéine mutée était restaurée dans presque 10 % de leurs cellules hématopoïétiques circulantes. Cette approche a en outre arrêté avec succès la progression des lésions cérébrales démyénilisantes. Dans les formes symptomatiques de MLD, la thérapie génique avec une injection cérébrale directe du vecteur viral a été testée avec réussite dans les modèles animaux. La thérapie cellulaire utilisant la transplantation de cellule souche neurale peut restaurer la production de myéline. À terme, le groupe de recherche LeukoTreat a mené une enquête sur les besoins et les attentes des patients par rapport à la recherche sur les LD, dans l'objectif de mieux les comprendre et fournir ainsi un meilleur soutien. Ainsi, le projet LEUKOTREAT a traduit avec succès de nombreuses stratégies thérapeutiques en pratiques cliniques, apportant de l'espoir à de nombreux patients. En outre, l'efficacité de ces interventions alimentaires et pharmacologiques ouvre de nouvelles voies pour des approches thérapeutiques moins invasives. Tous les documents créés au cours du projet sont disponibles à télécharger sur le site web de LEUKOTREAT: les directives pour la création d'une base de données (LeukoDB Charter) les documents du modèle Ethics, l'information des patients et les formulaires de consentement. Une brochure présentant le projet et ses résultats ainsi que la liste de publications finales sera bientôt disponible.
Mots‑clés
Leucodystrophie, biomarqueurs, stress oxydatif, remplacement d'enzyme, arylsulfatase A, thérapie génique, cellule souche hématopoïétique
