Cibler le devenir intracellulaire des pathogènes pour concevoir des traitements
Lorsqu'un pathogène envahit notre corps, des cellules immunitaires spécialisées, les macrophages, s'attaquent aux pathogènes ou aux cellules infectées en les phagocytant. Ils sont ainsi inclus dans des vésicules de membrane, les phagosomes, qui fusionnent ensuite avec des lysosomes dont les enzymes et les peroxydes toxiques détruisent les corps phagocytés. Cependant, Mycobacterium tuberculosis et la Salmonelle parviennent à échapper à ce processus. Le projet Phagosys («Systems biology of phagosome formation and maturation, modulation by intracellular pathogen») financé par l'UE visait donc à réaliser un modèle mathématique de l'infection d'un macrophage. Il pourrait servir à renforcer l'immunité en favorisant l'élimination des bactéries intracellulaires à l'aide de phagocytes. Les scientifiques de Phagosys ont utilisé des bibliothèques de petits ARN inhibiteurs (ARNsi) ainsi que des composés pharmaceutiques afin de découvrir des macrophages cibles. Ils ont visé deux aspects de la biologie intracellulaire du pathogène: la phagocytose initiale et les évènements ultérieurs de fusion des lysosomes avec les phagosomes. Les scientifiques ont associé la microscopie par fluorescence à haut débit avec une nouvelle méthode d'analyse quantitative multiparamètres afin de caractériser les compartiments contenant les bactéries ainsi que la cinétique du trafic intracellulaire. Cette étude a été facilitée par la mise au point d'un test permettant de visualiser la maturation des phagosomes et la présentation des bactéries aux lysosomes. La perturbation de ce système par des ARNsi ou de petites molécules a permis d'identifier les principaux composants du processus. En outre, l'analyse de divers mutants de Mycobacterium, incapables de bloquer la fusion des lysosomes avec les phagosomes, a été essentielle pour comprendre comment les pathogènes interfèrent avec l'action des macrophages. Enfin, par modélisation automatisée, le consortium de Phagosys a conçu une autre approche pour étudier la dynamique des interactions moléculaires et prévoir leur rôle dans la maturation des phagosomes. Les travaux de Phagosys ont conduit à découvrir des inhibiteurs de l'expression de la kinase Akt et du MHC classe II, qui pourraient servir dans le contrôle des infections bactériennes. L'utilité de ces composés pourrait s'étendre à d'autres maladies comme le cancer et l'auto-immunité.
