W poszukiwaniu leku na leiszmaniozę
Leiszmanioza trzewna jest ciężką infekcja pasożytniczą skóry i narządów wewnętrznych. Dodatkowo, u pasożytów rozwinęła się oporność na niektóre spośród stosowanych obecnie leków, w związku z czym Światowa Organizacja Zdrowia ponagla badaczy, aby opracowali nowe, bardziej skuteczne leki. W związku z tym zainicjowano finansowany przez UE projekt LEISHDRUG (Targeting the Leishmania kinome for the development of novel anti-parasitic strategies). Badacze przyjęli podejście interdyscyplinarne i zidentyfikowali molekuły uczestniczące w rozwoju postaci chorobotwórczej tego pasożyta, amastigoty. Korzystając z innowacyjnych metod prowadzenia badań przesiewowych leków, które nie były wcześniej stosowane w zwalczaniu pasożytów, naukowcy skoncentrowali się na związkach, które pozwalają wyeliminować pasożyta, ale nie niszczą przy tym komórek gospodarza. Strategia ta bazuje na wyznakowanych fluorescencyjnie pasożytach i makrofagach (typ białych krwinek), aby określać skuteczność nowych związków i ich toksyczność wobec komórki gospodarza. Naukowcy korzystali też z rekombinowanej kinazy białkowej leiszmanii, aby identyfikować inhibitory i projektować leki na podstawie struktury chemicznej. W projekcie LEISHDRUG wyselekcjonowano unikalny zestaw ponad 35 000 molekuł o zauważalnej użyteczności w syntezie lub medycynie. Zostały one zastosowane w testach przesiewowych na bazie kinazy i udostępnione partnerom projektu na użytek dalszych prac nad nowymi lekami. Stworzone narzędzia znalazły zastosowanie w identyfikowaniu związków pozwalających zwalczać leiszmanię. Fenotypowe badania przesiewowe pozwoliły nawet wyizolować 15 skutecznych związków z puli liczącej łącznie 2000 związków. W uzupełniającym oznaczeniu na bazie celu przesiano ponad 4000 naturalnych i syntetycznych związków, uzyskując 11 trafień. Dalsze prace nad kinomem ujawniły, że LmaMPK4 jest potencjalnie użytecznym celem molekularnym dla nowych leków, z szeregiem wysoce swoistych dla pasożyta reszt regulatorowych i dużym powinowactwem do leku. Inną grupą obiecujących celów molekularnych są pasożytnicze kinazy stresu. Projekt LEISHDRUG to inicjatywa bazująca na współpracy, dzięki której udało się ustanowić światowej klasy platformę do tworzenia leków, obejmującą opracowywanie oznaczeń, identyfikację celów molekularnych i walidację genetyczną. Badania in vivo i in vitro pozwoliły zidentyfikować potencjalne leki na leiszmaniozę. Dalsze prace nad nimi mogą zaowocować innowacyjną terapią tej wyniszczającej grupy chorób.
Słowa kluczowe
Leiszmanioza, pasożyt, oporność, lek, kinom, amastigota, kinaza białkowa, inhibitor, powinowactwo do leku
