Projekt-Erfolgsstorys - Brilliante Neuentwicklung bei der Proteinkristallisation
Spezifität auf molekularer Ebene ist eine der wesentlichen Voraussetzungen für das rationale Wirkstoffdesign neuerH Medikamente. Damit ein Medikament gezielt den Ablauf biochemischer Kaskaden in Zellen steuern kann, wird eine spezifische funktionelle Gruppe benötigt, die an das Zielprotein bindet. Auf diese Weise können unerwünschte Reaktionen verhindert, aber auch erforderliche Signalkaskaden aktiviert werden. Das am häufigsten eingesetzte Verfahren zur Bestimmung der atomaren Struktur vieler Materialien ist die Röntgenkristallographie, denn sie ermöglicht die dreidimensionale Darstellung der Elektronenverteilung. Als größte Hürde galt dabei bislang die Herstellung hochwertiger Kristalle. Der Kristallisationsprozess beginnt mit der Keimbildung und der Entstehung stabiler Keime, aus denen dann beugende Einkristalle wachsen. Viele Forschungsgruppen sind daher seit langem auf der Suche nach einem universell einsetzbaren Keimbildner. Naomi's Nucleants™ ist die bislang aussichtsreichste Entwicklung auf diesem Gebiet. Unterstützt durch das Projekt OptiCryst des 6. Rahmenprogramms verfolgte die Forschungsgruppe um Prof. Naomi Chayenvon der Abteilung Medizinische Molekularbiologie am Imperial College London multidisziplinäre Ansätze auf der Suche nach einer Formulierung, die die Keimbildung in vielen Proteinen initiiert, bei denen die Kristallisation bislang schwierig war. Werkstoffe, von denen man sich bisher einen solchen Durchbruch erhoffte, waren u.a. Minerale, Glimmer, Meeresalgenpulver und Rosshaar. Drei wichtige Kriterien für die Stimulierung der Keimbildung sind die elektrostatische Aufladung und die Rauheit der Oberfläche, vor allem aber das Vorhandensein von Poren. Poröse Silikate erwiesen sich in den Versuchen als guter Keimbildner, sodass Prof. Chayen und ihre Kollegen dieser Möglichkeit intensiver nachgingen. Das Ergebnis der Forschungen war ein amorphes, mesoporöses, bioaktives Silicagel, bekannt auch als Bioglas, das die Grundlage für Naomi's Nucleants™ bildet. Wie bereits aus früheren Versuchen hervorging, ist sowohl die Porengröße dieses Materials (zwei bis zehn Nanometer) als auch die Form nahezu beliebig einstellbar. Die Porengröße ist deshalb so wichtig, weil sie klein genug sein muss, damit winzigste Öffnungen ausgefüllt werden können, und groß genug, damit der Kristall anschließend weiter wachsen kann. Mit Naomi's Nucleants™ kann beispielsweise ein Protein zur Modulation der Herzmuskelkontraktion kristallisiert werden oder ein Peptidhormon für den Einsatz als Appetitzügler. In Ökologie und Umweltschutz ergeben sich Anwendungen für die Kristallisation von Pigmentproteinen aus Naturalgen und Hummerschalen, wodurch toxische oder krebsauslösende Substanzen ersetzt werden könnten. Naomi's Nucleants™ decken einen großen ph-Bereich ab, Kristallzwillinge werden vermieden, indem zwei separate Kristalle nebeneinander auf dem gleichen Glasträger wachsen und eine kontrollierte Keimbildung ermöglichen, wobei die entstandenen Kristalle leicht zu trennen sind. Mit dem Produkt wurde ein wichtiger Meilenstein hin zur Entwicklung eines universell einsetzbaren Keimbildners erreicht, da es die Kristallisation von 14 Proteinen - der bislang höchsten Anzahl für einen einzelnen Keimbildner - ermöglicht. Naomi's Nucleants™ wird über die Webseite des Unternehmens Molecular Dimensions Limited http://moleculardimensions.com/ vertrieben. Das Produkt kann auf der Startseite unter "Latest News", "Nucleating grains - the most effective of any tested" bestellt werden. Der Stellenwert dieses neuen Produkts für die strukturelle Genomik und die gezielte Wirkstoffentwicklung ist außerordentlich, da insbesondere Proteine die zelluläre Grundlage aller biologischen Systeme darstellen. Ihre molekulare Struktur ist der Schlüssel für unzählige biotechnologische Anwendungen.