La découverte de mutations génétiques dans le contexte d'une leucémie associée à la trisomie 21 pourrait aboutir à un nouveau traitement
Dans le cadre d'une étude financée par l'UE, une équipe internationale de chercheurs a découvert des mutations génétiques chez des personnes trisomiques qui souffrent également d'une leucémie lymphoblastique aiguë (LAL, un cancer du sang ou de la moelle osseuse). Leur découverte, publiée en ligne dans la revue Lancet, pourrait mener au développement de nouveaux médicaments pour traiter cette leucémie grave. Les personnes atteintes de trisomie 21 (résultant de la présence d'un chromosome 21 surnuméraire), présentent un risque bien plus important (10 à 30 fois plus) de développer une leucémie, en particulier de type LAL. Cette association est connue depuis près de 70 ans, mais les causes et les mécanismes sous-jacents restent encore relativement obscurs. Les trisomiques 21 présentent plusieurs anomalies physiques, et sont par exemple plus sensibles aux infections que la normale. Il est donc particulièrement délicat de concevoir pour eux des traitements efficaces et peu toxiques. La leucémie LAL chez les trisomiques semble être similaire à celle des autres enfants. Cependant, les trisomiques atteints de LAL sont souvent soignés avec des traitements moins agressifs, car ils montrent une faible tolérance à la posologie classique. Plusieurs théories ont été avancées pour expliquer le rapport entre la trisomie 21 et la LAL. Le professeur Shai Izraeli, du Centre médical Sheba en Israël, a recherché avec ses collègues la présence de mutations du gène JAK2 chez les trisomiques 21 atteints de LAL. En effet, les mutations de JAK2 ont déjà été associées à d'autres cancers de type leucémie dans des études antérieures. Les chercheurs ont analysé des échantillons de moelle osseuse provenant de 87 patients atteints de leucémie LAL associée à une trisomie 21. Chez 18% de ces patients, ils ont trouvé des mutations JAK2 non héritées des parents (ce que l'on appelle des mutations «somatiques»), et ont constaté que la LAL avait été diagnostiquée plus tôt chez ces patients (4,5 ans) que chez les enfants sans mutations (8,6 ans). L'équipe a identifié cinq mutations (dans cinq allèles), chacune affectant un seul résidu d'acide aminé en position 683 (noté R683) dans la protéine codée par le gène JAK2. Les auteurs en ont conclu que «les mutations somatiques de JAK2 en R683 définissent un sous-groupe LAL distinct, spécifiquement associé à la trisomie 21. Les inhibiteurs de JAK2 pourraient être utiles dans le traitement de cette leucémie». Dans un commentaire accompagnant l'étude sur JAK2, le docteur Charles Mulligan du St. Jude's Research Hospital au Tennessee (États-Unis), explique que «cette LAL est caractérisée par des anomalies chromosomiques, par exemple une perte ou un gain de chromosomes complets [...] L'identification de ces anomalies est importante pour la gestion clinique, et a permis de mieux connaître l'hématopoïèse, normale ou leucémique. [...] Cette étude suggère que l'inhibition du JAK2 peut constituer une approche thérapeutique utile dans le traitement des LAL résultant d'une mutation JAK2, associée à une trisomie 21». La découverte de ces mutations dans le contexte des LAL associées à une trisomie 21 s'inscrit dans une étude plus vaste, visant à analyser la totalité du génome conduisant aux LAL. Le docteur Mulligan souligne que, si les résultats «représentent une avancée importante dans la caractérisation génétique des LAL associées à une trisomie 21, il faut rappeler que notre compréhension des aberrations génétiques nécessaires pour induire une leucémie est loin d'être complète». La possibilité de «reséquencer» des génomes entiers pour le traitement des leucémies et d'autres tumeurs fait l'objet d'études intensives. On espère à terme mettre à jour la totalité du génome responsable des LAL, et s'appuyer sur ces connaissances afin de mettre au point des méthodes de traitement originales pour cette maladie. L'étude a été dirigée par des scientifiques en Israël, et effectuée par une équipe de chercheurs venant d'institutions en Israël, au Royaume-Uni, en Italie, en Allemagne, en Autriche, en République tchèque, en Irlande, en France et en Suisse. Elle a été partiellement soutenue par la Commission européenne, via le projet EUROHEAR (Advances in hearing science: from functional genomics to therapies) du sixième programme-cadre (6e PC).
Pays
Autriche, Suisse, Tchéquie, Allemagne, France, Irlande, Israël, Italie, Royaume-Uni