Des organoïdes pour traiter les maladies du foie
Les troubles cholestatiques héréditaires (ICD) sont caractérisés par des défauts de la synthèse et de la sécrétion biliaires, conduisant à une maladie hépatique évolutive. De nombreux patients atteints d’ICD ne réagissent pas au traitement médical et ont besoin d’une transplantation hépatique. Avec 10 % des patients qui meurent en attente d’une transplantation en raison d’une pénurie de donneurs de foie, le besoin de thérapies alternatives est urgent. Les tissus transgéniques apparaissent comme une solution prometteuse pour réduire le besoin de donneurs d’organes. Cependant, la complexité de l’organisation du foie rend difficile la génération de foie fonctionnel. Pour résoudre ce problème, les chercheurs du projet CLOC financé par l’ERC ont produit des organoïdes hépatiques in vitro en utilisant des hépatocytes cultivés sur des échafaudages tridimensionnels (3D). Le CLOC a réuni sous son égide des experts pluridisciplinaires dont des chirurgiens, des ingénieurs et des biologistes cellulaires qui ont travaillé ensemble pour garantir le succès du projet. «Nous voulions développer de nouveaux traitements pour les ICD, mais aussi des modèles pour l’étude du développement du foie,» explique le professeur Paul Gissen de l’University College London, chercheur principal du projet CLOC. Des cellules souches pour les organoïdes hépatiques La disponibilité limitée des hépatocytes primaires viables et leur mauvaise prise de greffe in vivo limitent sévèrement le succès de l’approche de la greffe de cellules. D’autre part, la pluripotence des cellules souches en fait une source idéale pour la bioingénierie tissulaire. En particulier, les cellules souches pluripotentes induites humaines (hIPSC) dérivées de fibroblastes cutanés reprogrammés par surexpression de facteurs particuliers sont devenues un outil important de la médecine régénérative. La production de hIPSC spécifiques au patient peut être augmentée, générant des cellules différenciées totalement immunocompatibles pour une application clinique. Les chercheurs du CLOC ont décidé d’ensemencer des hIPSC sur un échafaudage de matrice extracellulaire 3D (ECM). «Nous avons généré des organoïdes hépatiques à partir d’un échafaudage décellularisé obtenu à partir du foie de la souris. Nous avons ensuite repeuplé l’échafaudage avec des hépatocytes de différenciation qui ont été dérivés de hIPSC,» poursuit le professeur Gissen. Les organoïdes ainsi générés ont préservé la microarchitecture, le réseau de vaisseaux sanguins et l’ECM du foie. Ils ont ensuite été placés dans un bioréacteur où ils ont été cultivés pendant plusieurs semaines sous un flux constant d’oxygène. Par rapport aux cultures bidimensionnelles, les résultats ont montré que l’ensemencement des hIPSC sur un échafaudage 3D favorisait une maturation cellulaire plus rapide, condition préalable à une transplantation in vivo réussie dans un organisme adulte. Avantages des organoides CLOC Selon le professeur Gissen, «l’environnement 3D fournit des stimuli mécaniques aux cellules, et parallèlement à la signalisation spécifique au tissu, améliore la fonction et la prolifération des cellules hépatiques. En outre, les composants ECM clés aident la différenciation hIPSC dans les hépatocytes.» Fait important, le foie de souris est une source facilement disponible d’échafaudages décellularisés et nécessite peu de cellules pour repeupler. En utilisant des hIPSC obtenues auprès de patients atteints d’ICD, les chercheurs du CLOC ont été en mesure de générer des modèles d’ICD in vitro à des fins de criblage de médicaments. Comme le souligne le professeur Gissen, «la prochaine étape consiste à tester les organoïdes générés chez les souris présentant des anomalies hépatiques et à générer des organoïdes à partir de différents matériaux comme le plastique.» Il ne fait aucun doute que la sécurité de la transplantation d’hépatocytes à partir de hIPSC justifie une étude plus approfondie. Bien que la transplantation d’hépatocytes ait été utilisée pour traiter divers troubles métaboliques, la perfusion directe de cellules a peu de chances d’inverser le flux biliaire polarisé et de corriger les ICD. Les organoïdes hépatiques offrent de l’espoir à cet égard, car en plus de soutenir la différenciation terminale des cellules souches avant la transplantation cellulaire, ils pourraient également être utilisés pour la régénération d’organes entiers.
Mots‑clés
CLOC, organoïde hépatique, hIPSC, hépatocyte, troubles cholestatiques héréditaires (ICD), transplantation
