Une nouvelle génération de médicament pour les douleurs neuropathiques
Le facteur de croissance nerveuse (NGF) et les endocannabinoïdes (EC) s'imposent de plus en plus en tant que régulateurs centraux des mécanismes de douleur. Le NGF est essentiellement utilisé dans l’apparition et la progression des syndromes de DC, grâce à une action sur les composants neuronaux et inflammatoires. Régulièrement, les mutations des gènes codant le NGF ou son récepteur TrkA induisent une insensibilité à la douleur, ce qui suggère une nouvelle approche dans le développement des anti-douleurs. Des anticorps anti-NGF ont fait l’objet d’essais cliniques et produit un effet analgésique remarquable chez les patients atteints d’ostéo-arthrite (OA) et de douleurs dans le bas du dos. Toutefois, les problèmes de sécurité mis en lumière dans le cadre de l’étude doivent être résolus avant que de telles approches soient mises en œuvre. Pour résoudre ces problèmes, le projet PAINCAGE financé par l’UE a étudié le rôle des différents composants du système NGF dans les mécanismes de douleur ainsi que leur interaction avec le système EC. Les travaux ont essentiellement porté sur la transmission et la perception de la douleur, au départ des terminaisons sensibles périphériques au cerveau. Les chercheurs ont étudié les propriétés analgésiques et les mécanismes sous-jacents des anticorps et des ligands éboueurs ciblant le NGF ou ses récepteurs dans plusieurs modèles de douleur. Les anticorps ciblant le NGF/TrkA ont produit des effets analgésiques durables associés à des modifications de l’expression génique et des mécanismes épigénétiques dans le processus de douleur. Par ailleurs, la recherche de marqueurs biologiques spécifiques pour la douleur neuropathique offrira des bénéfices sur le plan clinique pour le classement des patients souffrant de différentes neuropathies. En ce qui concerne le système EC, l'équipe a constaté une association de la douleur neuropathique à la réduction de l’expression du récepteur EC CBR1. Une nouvelle forme de CBR1 exprimée dans les mitochondries semblerait faire office d'intermédiaire pour les effets fonctionnels de l’EC dans le système nerveux central. Par ailleurs, le groupe a mis au point des modèles et des outils génétiques pré-cliniques pour étudier les différents états de douleur et associer certaines séquences en présence de différents états pathologiques ou pharmacologiques. Globalement, les activités de l'étude favorisent le développement d'une thérapie basée sur des systèmes NGF et EC ciblés. De plus, l'équipe du projet PAINCAGE propose de nouvelles cibles « inhibables » apparues suite à l'étude des mécanismes.
Mots‑clés
Douleur neuropathique, NGF, endocannabinoïdes, TrkA, PAINCAGE
