Neuartige Zellen für die Lebertherapie
Die Crigler-Najjar-Krankheit ist eine seltene metabolische Störung der Leber, die mit der Unfähigkeit im Verbindung steht, Bilirubin zu metabolisieren. Letzteres ist ein Nebenprodukt des Häm-Abbaus in roten Blutkörperchen. Die Patienten leiden unter Gelbsucht und die einzige Heilung ist eine Lebertransplantation, die jedoch durch den Mangel an Spendern begrenzt ist. Die Transplantation von genetisch korrigierten Hepatozyten wurde als attraktive Alternative vorgeschlagen, aber sie wird durch das niedrige Amplifikationspotential dieser Zellen in vitro behindert. Standardmethoden der iPSC-Produktion induzieren genetische und epigenetische Anomalien, die die Effizienz der Umprogrammierung und Re-Differenzierung verringern und zu langfristigen Komplikationen führen können. Die Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts CN-I LIVER THERAPY (Potential of induced pluripotent stem cells for the treatment of Crigler-Najjar liver disease: a preclinical safety assessment) schlugen vor, Leberzellen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) abzuleiten. Sie entwickelten eine neuartige Methode zur Induzierung von proliferativen Leber-Vorläuferzellen (iHPC) aus humanen Hepatozyten, um zuvor aufgetretene Probleme zu überwinden. Diese iHPC wurden durch Kultivierung von primären Hepatozyten in dedifferenzierenden Mitteln, die einen Cocktail von Wachstumsfaktoren und kleinen Molekülen für sieben Tage enthielten, gewonnen. Eine Transkriptomanalyse zeigte interessante Ähnlichkeiten zwischen Hepatocyten-Umprogrammierung zu Pluripotenz und Dedifferenzierung. Allerdings zeigten iHPC weniger Mutationen im Vergleich zu iPSC-erzeugten Hepatozyten. Um sich mit der Sicherheit der iHPC-Transplantation zu befassen, injizierten die Wissenschaftler Zellen in die Leber von immunodefizienten Mäusen. Die Ergebnisse zeigten in vivo eine effiziente iHPC-Differenzierung, ohne dass eine nachweisbare Tumorentwicklung ausgelöst wurde. Das Team von CN-I LIVER THERAPY beantragte ein europäisches Patent zum Schutz des geistigen Eigentums für diese Methode. Abgesehen von der Zelltherapie können diese iHPC-Zellen für personalisierte Arzneimitteltests in bestehenden Nagetiermodellen und für von Pharmaunternehmen verwendete in vitro-Assays verwendet werden. iHPC können leicht aus einer kleinen Anzahl von Patientenzellen erzeugt und erweitert werden. Als solche bilden sie eine ideale Zellquelle zur Vorhersage der Stoffwechselstabilität und Freisetzung sowie der Lebertoxizität von Arzneimitteln. Darüber hinaus bietet die Plastizität von menschlichen Hepatozyten einen vielversprechenden methodischen Lead für die Entwicklung einer bio-künstlichen Leber.
Schlüsselbegriffe
Leber, Crigler-Najjar-Krankheit, CN-I LIVER THERAPY, iPSC, iHPC
