Eine Lektion über Pathogenmanipulation der Wirtsimmunität
Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation ist Klebsiella pneumoniae eine gesundheitsgefährdende Mikrobe, und antibiotikaresistente Stämme stellen in vielen Krankenhäusern weltweit ein ernsthaftes klinisches Problem dar. Der Mangel an antimikrobiellen Mitteln und antiviralen Therapien in Kombination mit den nur sehr wenigen neuen Medikamenten, die in den letzten Jahren auf den Markt gekommen sind, unterstreicht die Notwendigkeit für neue Ziele und Verbindungen. Mit der präzisen Beschreibung der von menschlichen Krankheitserregern eingesetzten Mechanismen, um sich der Wirtsimmunität zu entziehen, werden die Grundlagen für die Entwicklung von innovativen Therapien gelegt, die eine angeborene Resistenz gegenüber Infektionen verbessern. Das EU-finanzierte Projekt INBIONET (Infection biology training network shaping the future of infectious diseases treatments) hat sich die Analyse von Bakterien, Viren und Parasiten vorgenommen, um die wichtigsten zellulären Pfade für eine Infektion sowie krankmachende Faktoren, die an dem Fortschreiten einer Krankheit beteiligt sind, zu ermitteln. Die Arbeit konzentrierte sich vor allem auf Klebsiella pneumoniae, Helicobacter pylori, Streptococcus-Spezies sowie Vaccinia- und Influenza-Viren. Eine neue Strategie zur Identifizierung von Arzneimittelzielen „Der Eingriff in die Erregervirulenz und die Signalwege, die von Krankheitserregern zu ihrem eigenen Vorteil gekapert werden, soll einen geringeren selektiven Druck für die Entwicklung von Resistenzen ausüben als traditionelle Strategien, die die Erreger abtöten oder ihr Wachstum verhindern“, erklärt Projektkoordinator Prof. Bengoechea. Die Forscher untersuchten, wie die Manipulation des angeborenen Immunsystems zur Bekämpfung von Infektionen genutzt werden könnte. Sie legten mehrere bisher unbekannte Anti-Immunstrategien frei, die von menschlichen bakteriellen Krankheitserregern genutzt werden. Die Wissenschaftler beobachteten, dass, obwohl jeder Erreger eindeutige molekulare Wege verwendete, alle dieselben Mechanismen nutzten, die unser Körper einsetzt, um nach einer Infektion zur Homöostase zurückzukehren. Die häufigste Antiimmunstrategie der Krankheitserreger war die Störung ihrer Entdeckung. Dies wurde anhang von Klebsiella pneumoniae gezeigt, wo Makrophagen manipuliert werden, um die Immunkontrolle zu vermeiden. Ein Signalweg wurde beleuchtet, der von der Erzeugung von Interferonen abhängig ist, die der Wirtsorganismus bekannterweise gegen Viren einsetzt. Die Wissenschaftler entdeckten, dass Interferone dabei helfen, uns gegen bakterielle Infektionen zu verteidigen und Gewebeschäden minimieren. Mit dem Einsatz von Interferonen konnten sie eine Infektion mit Klebsiella pneumoniae bekämpfen und die Strategien entschlüsseln, die dieser Erreger verwendet, um der nützlichen Wirkung von Interferon entgegen zu wirken. Innovative Technologien Das Konsortium INBIONET entwickelte mehrere neue Ex-vivo-Modelle, um Wirt-Mikroben-Interaktionen zu untersuchen. Dazu gehörten dreidimensionale Organoide für die Bewertung der Immunantwort auf Helicobacter pylori, den Erreger von Magenkrebs sowie ein Ex-vivo-Modell für Lungeninfektion, um Klebsiella pneumoniae zu untersuchen. Zusätzliche zellbasierte Assays wurden für Hochdurchsatzscreenings geschaffen, um die Auswirkungen des Krankheitserregers auf die Aktivierung der Immunabwehrpfade und zell-intrinsischen Immunität zu bestimmen. Darüber hinaus entwickelte das Konsortium vorklinische Modelle, um Verbindungen, die zelluläre Komponenten anvisieren, auf ihr Potential zur Löschung von Infektionen hin zu untersuchen. Diese Modelle haben erhebliche translationale Auswirkungen und waren bei der Untersuchung von gesundheitlichen Problemen von viral-bakteriellen Co-Infektionen dienlich. Aus der Perspektive der Wirkstoffforschung heraus werden die Wissenschaftler nun eine Reihe von Medikamenten testen, die bereits für den Einsatz beim Menschen gegen Klebsiella pneumoniae zugelassen sind. Angesichts des Corpus an verfügbaren Belegen zur Pharmakodynamik, dem Mangel an Toxizität und möglichen Nebenwirkungen dieser Medikamente fassen die Forscher einen schnellen Übergang zu klinischen Studien ins Auge. „Ein Eckpfeiler unseres Programms war die Zusammenarbeit in unserer Forschung, die verschiedene Forschungsbereiche umspannte und erstmals die Gelegenheit bot, Nachwuchsforscher im Spitzenforschungsbereich der Infektionsbiologie auszubilden“, sagt Prof. Bengoechea. Die Sensibilisierung der Öffentlichkeit zum Thema Antibiotikaresistenz und Bedrohung durch multiresistente Erreger war ebenso wichtig und erfolgte über ein Programm für öffentliches Engagement und die Projekt-Website. Insgesamt haben die Ergebnisse von INBIONET unser Verständnis der mikrobiellen Strategien deutlich vorangebracht und sie werden zweifellos die zukünftigen Behandlungen von Infektionen prägen.
Schlüsselbegriffe
antibiotikaresistente Bakterien, Klebsiella pneumoniae, Immunität, INBIONET, Makrophage, Interferon
