Zawężenie poszukiwań potężnej metody terapeutycznej
Zastosowania, jakie człowiek znalazł dla cytotoksyn, są niezliczone, począwszy od zabiegów kosmetycznych przez naturalne pestycydy po rozmaite terapie lecznicze. Madangaminy, nowa grupa pentacyklicznych (pięciopierścieniowych) alkaloidów cytotoksycznych uzyskiwanych z gąbek morskich, zyskują coraz większe zainteresowanie za swoją zdolność do zabijania komórek rakowych. Do tej pory udało się wyizolować sześciu członków tej grupy i nazwać madangaminami od A do F. Jednak ich synteza stanowi złożony wieloetapowy proces obejmujący szereg reakcji. Synteza totalna (całkowita synteza cząstki organicznej z prekursorów) oraz produkcja na skalę przemysłową dostarczyłyby potężnych nowych metod w walce przeciw nowotworom. Z takim właśnie zamierzeniem powstał finansowany przez UE projekt "A powerful enantioselective organocatalytic approach to the total synthesis of madangamine alkaloids" (POWORMAD). Wszystkie odkryte dotychczas madangaminy mają jednakowy rdzeń trójpierścieniowy składający się z pierścieni ABC. W projekcie odkryto dwie strategie syntetyczne, szybkie i skuteczne sposoby syntetyzowania wspólnego rdzenia trójpierścieniowego i równie proste sposoby na budowę innych pierścieni makrocyklicznych, które są podstawą aktywności biologicznej. Naukowcy zaczęli od madangaminy D, ponieważ nasycony makrocykl D niezbędny do syntezy madangaminy D można stworzyć z kilku różnych szlaków reakcji. Synteza madangaminy D wymaga ponad 20 faz syntezy, w tym wielu z formacją enancjomeryczną określonych produktów. Oznacza to, że muszą zostać odróżnione dwa związki o identycznym wzorze chemicznym, jednak o odmiennej strukturze chemicznej, a tylko jeden z nich włączony w reakcję. Trudność i złożoność reakcji sprawiły, że synteza totalna tej cząstki stała się dość nieuchwytna. W projekcie połączono katalizę, syntezę totalną i wyznaczanie struktury. Naukowcy z powodzeniem przeprowadzili liczne etapy syntezy, które doprowadziły ich do progu utworzenia cząstki madangaminy D. Jej pierwsza synteza totalna będzie kamieniem milowym w historii syntetycznej chemii organicznej i otworzy możliwości do nowych naturalnych sposobów walki z rakiem. Projekt POWORMAD w wielkim stopniu przyczynił się do realizacji tego celu.
Słowa kluczowe
Cytotoksyny, nowotwór, alkaloidy, madangamina, synteza totalna, enancjoselektywny, rdzeń trójpierścieniowy, makrocykl
