Una mejor comprensión del avance de la ELA
¿Recuerdan el reto del cubo de hielo, aquella campaña de las redes sociales que provocó que todo el mundo, desde famosos a políticos, se echasen cubos de agua helada por encima de la cabeza? Tras los vídeos virales que saturaban nuestros muros de las redes sociales se encontraba un esfuerzo por fomentar la investigación sobre la ELA; investigación como la llevada a cabo por el proyecto financiado con fondos europeos ExItALS (RNA-mediated intercellular miscommunication: role of extracellular vesicle cargos in Amyotrophic Lateral Sclerosis). Para saber más acerca del proyecto, nos reunimos con sus coordinadores, el doctor Alessandro Quattrone, profesor de Biología Experimental en la Universidad de Trento, y Manuela Basso, investigadora principal en el Departamento de Biología Celular, Computacional e Integrativa (CIBIO) de la misma Universidad. ¿Qué es la esclerosis lateral amiotrófica? Quattrone: La esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, es un trastorno neurodegenerativo poco común que afecta principalmente a las neuronas motoras superiores e inferiores y provoca la incapacidad de controlar los movimientos voluntarios. Al igual que otras enfermedades neurodegenerativas crónicas, la ELA comienza en un punto focal antes de extenderse a todo el sistema nervioso, incluido el cerebro y la médula espinal. Basso: Según se extiende la enfermedad, las neuronas motoras, que controlan movimientos musculares específicos, comienzan a degenerarse y provocan que la persona inicialmente tenga problemas para tragar o realizar movimientos de motricidad fina. Gradualmente, todos los músculos de control voluntario se van viendo afectados y la persona pierde la capacidad de hablar, comer, moverse e incluso respirar. En consecuencia, la mayoría de los enfermos de ELA fallecen por un fallo respiratorio, generalmente en un plazo de entre tres y cinco años desde la aparición de los primeros síntomas. ¿Cuál es el objetivo del proyecto ExItALS? Quattrone: No existe cura para la ELA, por lo que nos centramos en determinar qué provoca que la enfermedad se extienda. Si lo descubrimos, entonces podemos comenzar a desarrollar estrategias para frenar su avance. ¿Tienen algún indicio sobre qué puede provocar que la enfermedad se extienda tan rápidamente? Basso: Las neuronas motoras reciben apoyo de los neurogliocitos, células accesorias que han demostrado desempeñar un importante papel en el avance de la ELA. Uno de los modos de comunicación entre los neurogliocitos y las neuronas es a través de nanopartículas denominadas vesículas extracelulares (VE). Las vesículas extracelulares son pequeños fragmentos de células que pueden formarse de diversas maneras y son liberados constitutivamente por las células. Su tasa de emisión aumenta con ciertos estímulos. A modo de ejemplo, podemos imaginarnos las VE como si fueran un gran número de lanzaderas espaciales que se lanzan desde el centro espacial, en este caso la célula, para alcanzar planetas vecinos y después orbitar a su alrededor. Quattrone: Estas VE están cargadas de proteínas, ARN y metabolitos que reflejan el contenido del origen de la célula. Dado que las VE son a la vez absorbidas por las células vecinas, además de ser capaces de desplazarse a la periferia del cuerpo (es decir, a todos los sistemas situados fuera del sistema nervioso central), podemos usarlas como biomarcadores, una sustancia medible cuya presencia indica ciertos fenómenos, como enfermedades. La identificación del contenido de las VE que generan toxicidad nos permitiría comprender mejor cómo se extiende la ELA y, posiblemente, seleccionar los biomarcadores de la enfermedad. ¿Cuáles han sido los resultados más importantes del proyecto hasta el momento? Quattrone: Quizás el resultado más importante es la capacidad del proyecto de generar nuevas ideas y colaboración entre instituciones. Por ejemplo, gracias a nuestra colaboración con Manuela Basso, pudimos purificar VE de células como tejidos derivados de condiciones controladas y de enfermedad mediante una novedosa técnica de altas prestaciones. Este es un claro ejemplo del papel fundamental que desempeña la colaboración en la investigación científica. Basso: Juntos hemos caracterizado satisfactoriamente el contenido genómico y proteómico de estas vesículas y ahora estamos desarrollando nuevos métodos para determinar cuáles de estos componentes de las VE provocan toxicidad. Al mismo tiempo, hemos analizado las VE en el plasma tanto de pacientes con ELA como de sujetos de control (pacientes sanos y con distrofia muscular y neuropática). A partir de ahí, hemos detectado un perfil único para la ELA cuyos resultados se recogerán en un próximo estudio. Durante su investigación, ¿tuvieron que superar algún desafío inesperado? Basso: El mayor reto al que nos enfrentamos fue encontrar un método de purificación que pudiese utilizarse de forma rápida y eficiente, y que además fuese reproducible y puro. Pero en este caso también nos beneficiamos de una colaboración, dado que otro grupo de investigación del CIBIO justamente disponía de tal método. Pudimos comparar su método con los existentes y, a continuación, validarlo utilizando una amplia gama de muestras. ¿De qué están más orgullosos? Quattrone: En apenas unos meses hemos desarrollado una fuente de experimentos que nos han permitido estudiar los mecanismos de la comunicación intercelular tanto con modelos de ELA «in vitro» como «in vivo». A continuación, pudimos validar los datos de estos experimentos con las muestras obtenidas de pacientes reales. Esto nos ha permitido comprender mejor cómo se comunican las células entre sí a través de nanomensajes y cómo influye esta comunicación en el bienestar y el rendimiento de las células. Aunque todavía no comprendemos la naturaleza de estos nanomensajes, gracias a proyectos como ExltALS ahora estamos mucho más cerca de poder decodificarlos. ¿Podría explicarnos más detalladamente a qué se refieren con nanomensajes? Quattrone: Si una VE procede de células enfermas, como neuronas motoras que se están degenerando o neuroglia que ya no respalda a las neuronas, contendrán moléculas que reflejan estos daños y, en consecuencia, propagan el fallo de funcionamiento. El hecho de que podamos analizar las VE emitidas por una médula espinal enferma en el plasma nos ayuda a captar el mensaje de la médula espinal sin tener que realizar una punción lumbar, la cual puede resultar muy dolorosa e invasiva para un paciente afectado por una enfermedad neurodegenerativa. Además, estamos estudiando la posibilidad de poder emplear el contenido de las VE como biomarcador para diagnosticar la enfermedad en sus primeras fases. Una vez finalizado el proyecto, ¿cuál será su legado? Quattrone: Aunque el proyecto en sí concluirá en marzo de 2019, tuvimos la suerte de obtener financiación del Ministerio italiano de Salud para proseguir con nuestra investigación. Durante la siguiente fase, tenemos previsto estudiar una plataforma más amplia de descubrimiento de biomarcadores en muestras humanas, el mecanismo funcional de las VE en relación con la degeneración de las neuronas motoras y cómo inhibir la propagación de VE especialmente anómalas.
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