Ein Schritt in Richtung eines zugelassenen Medikaments für Acanthamoeba-Keratitis
Bei den Arten der Amöbengattung Acanthamoeba handelt es sich um Protozoen mit einem Lebenszyklus, der sich in zwei wesentliche Phasen einteilen lässt: Trophozoit und Zyste. Während ersterer auf die meisten verfügbaren chemotherapeutischen Wirkstoffe anspricht, handelt es sich bei letzterer um eine inaktive Struktur, die auch äußerst widrige Umgebungsbedingungen überstehen kann. Kontaktlinsenträger sind besonders bedroht: Auf sie entfallen 85 % aller AK-Fälle, und die Infektion ist bei ihnen meist am stärksten ausgeprägt. Es besteht allerdings Hoffnung. Im Jahr 2007 wurde das antimikrobielle Polymer Polyhexanid (PHMB) für das Unternehmen SIFI (Società Industria Farmaceutica Italiana) als Orphan Drug –als Arzneimittel für seltene Erkrankungen – zur AK-Behandlung zugelassen. Die Medikamentenentwicklung verzögerte sich zwar aufgrund der Ergebnisse einer Kosten-Nutzen-Analyse, durch welche die präklinischen und klinischen Forschungen nur schwer aufrechterhalten werden konnten, doch dank der Geldmittel, die von der Europäischen Kommission im Rahmen des Projekts ODAK (Orphan Drug for Acanthamoeba Keratitis) bereitgestellt wurden, konnten das Unternehmen und fünf weitere Organisationen aus ganz Europa in die klinischen Studien investieren. Worum geht es bei ODAK? Antonino Asero: ODAK ist ein von SIFI geleitetes Projekt, mit dem das industrielle und akademische Fachwissen mobilisiert werden soll, das zur Entwicklung und Optimierung eines Therapieansatzes mit PHMB erforderlich ist, der die ernsten negativen Folgen von AK für die Gesundheit und Lebensqualität der Patienten lindern kann. Was ist PHMB, und wie kann die Erkrankung damit geheilt werden? Polyhexamethylenbiguanid-Hydrochlorid (PHMB) wird seit über 60 Jahren als antimikrobieller Wirkstoff eingesetzt. Kommerziell wird es wegen seiner breiten antimikrobiellen Wirkung als allgemeines Desinfektionsmittel und Antiseptikum für Schwimmbäder, in der Kosmetikindustrie, für Kontaktlinsenlösungen und Augentropfen, für chirurgische und nicht-chirurgische Wundverbände sowie in der Lebensmittelindustrie genutzt. PHMB wirkt, indem es sich an die Zellmembran bindet und die Integrität der Zellwand durch komplexe Reaktionen verändert. Diese Interaktion mit der zytoplasmischen Membran führt zu einem Verlust von Zellkomponenten und zur Hemmung respiratorischer Enzyme. Dies ermöglicht PHMB, einzudringen, wodurch die Wand instabil wird und der Organismus abstirbt. In den frühen 1990er-Jahren führte das „Moorfields Eye Hospital and the Institute of Ophthalmology“ eine bahnbrechende Studie zur Nutzung von PHMB für die AK-Behandlung durch. Seitdem wird es weltweit – zulassungsüberschreitend – zur AK-Behandlung eingesetzt. Daten legen nahe, dass PHMB im Rahmen einer Monotherapie ein gutes Verhältnis zwischen Risiko und Nutzen aufweist und für ein neues Arzneimittelzulassungsverfahren in Frage kommt. Worin bestanden bei der Projektarbeit die größten Herausforderungen, und wie konnten Sie sie überwinden? Wir stießen während der Entwicklungsarbeit auf mehrere technische Hürden. Die wichtigsten bestanden in der konstanten und kontinuierlichen Versorgung mit PHMB. Zudem erwies es sich als schwierig, ein passendes Analyseverfahren zur Untersuchung der Pharmakokinetik von PHMB in biologischen Matrizen zu entwickeln. Durch Verhandlungen mit dem Hersteller konnten wir das PHMB-Versorgungsproblem lösen, und die Pharmakokinetik wurde in verschiedenen analytischen Studien untersucht. Eine kürzlich veröffentlichte Publikation trug sehr dazu bei, die Schwierigkeiten hervorzuheben, die damit verbunden sind, das PHMB-Molekül bei niedriger Dosierung in tierischem Gewebe nachzuweisen. Was sind für Sie bis heute die wichtigsten Erfolge des Projekts? Wurden Ihre Erwartungen erfüllt? Nach Behebung der technischen Schwierigkeiten ermöglichten uns die positiven Ergebnisse der präklinischen Arbeit, eine klinische Studie der Phase I zu einer augentherapeutischen PHMB-Lösung in drei Dosierungsstufen (0,04 %, 0,06 % und 0,08 %) einzuleiten und erfolgreich abzuschließen. Die placebokontrollierte Multicenter-Doppelblindstudie der Phase I mit parallelen Gruppen wurde mit 90 gesunden Freiwilligen durchgeführt und kam zu dem Ergebnis, dass 0,08-prozentige PHMB-Augentropfen sicher sind und in einer Phase-III-Studie mit AK-Patienten angewendet werden können. Wir wollten eine für Menschen unbedenkliche PHMB-Konzentration ermitteln, und diese Ergebnisse erfüllen unsere Erwartungen. Was möchten Sie bis zum Ende des Projekts noch erreichen? Die klinische Studie der Phase III begann im August 2017 in der Einrichtung, in der auch die erste klinische Studie durchgeführt wurde – dem Moorfields Eye Hospital in London. Mit dieser Untersuchung wird die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer augentherapeutischen, 0,08-prozentigen PHMB-Lösung bei 130 an AK erkrankten Probanden untersucht. In Kürze sollen weitere britische Standorte in Manchester und Southampton folgen, und es wird erwartet, dass ab September 2017 Probanden an weiteren Studienorten in Italien (Mailand und Venedig) sowie Polen (Katowice) angeworben werden. Nach Abschluss der Studie wird SIFI bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur die Zulassung des Arzneimittels beantragen und es bei Erfolg auf den Markt bringen. Die Projektpartner liefern außerdem Leitlinien und Informationen zur Prävention, Diagnose und Behandlung der Erkrankung. AK wird bei Kontaktlinsenträgern derzeit leicht fehldiagnostiziert, eine frühzeitige Erkennung ist jedoch von zentraler Bedeutung, um die richtige Behandlung sicherzustellen. Häufig werden nach der Fehldiagnose von AK als Herpes Keratitis topische Corticosteroide verabreicht. Dies kann die Symptome unglücklicherweise noch verschlimmern und die Behandlung schwieriger gestalten. Wann soll die neue Behandlung kommerzialisiert werden, wenn alles nach Plan verläuft? Unser Ziel besteht insgesamt darin, den Anteil der erfolgreichen Behandlungen durch frühzeitige und richtige Diagnosen und wirksame Medikamente anzuheben. Dies möchten wir so schnell wie möglich erreichen. Der aktuelle Zeitplan sieht vor, dass das Dossier für die Bewerbung zur Arzneimittelzulassung im ersten Quartal 2020 eingereicht werden kann und dass die Vermarktung nach der Zulassung schnell erfolgt. In den kommenden Monaten werden wir außerdem unsere Leitlinien zur Diagnose und Prävention der Erkrankung fertigstellen, um auch in näherer Zukunft einen Beitrag leisten zu können. ODAK Gefördert unter FP7-ICT Projektwebsite CORDIS-Projektwebseite
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