Długo poszukiwany lek na pląsawicę Huntingtona
Osoby, które śledzą z uwagą badania nad HD są prawdopodobnie zaznajomione z terminem „palce cynkowe”. W 2012 r. grupa naukowców z Hiszpanii ściągnęła na siebie uwagę, kiedy powiadomiła o udanym zastosowaniu syntetycznych palców cynkowych – znana jest rola białek zawierających domeny typu palca cynkowego w umożliwianiu komórkom kontrolowania poziomu aktywności różnych genów w DNA – w walce z pląsawicą Huntingtona. Palce cynkowe przeszły testy w komórkach zmodyfikowanych genetycznie, w komórkach osób chorych na HD oraz w komórkach mózgowych myszy dotkniętych HD. W przypadku tych ostatnich obniżyły aktywność zmutowanej postaci genu huntingtyny o 50% bez żadnych oznak szkodliwych skutków. W odróżnieniu od standardowego wyciszania genów, to rozwiązanie jest bezpośrednio ukierunkowane na DNA, a nie na molekułę mRNA. Partnerzy projektu FINGERS4CURE (Zinc finger gene therapy in the brain for treating Huntington's disease) podjęli pracę od punktu, w którym badania naukowe zostały przerwane, starając się na tyle wydłużyć ekspresję palców cynkowych, aby podtrzymać długofalową terapię ludzi, ograniczającą się do pojedynczej interwencji. Dr Mark Isalan, asystent Gene Network Engineering przy Imperial College London i koordynator FINGERS4CURE, omawia dorobek projektu na kilka tygodni przed jego zakończeniem. Jak może pan wyjaśnić brak na dzień dzisiejszy leku na HD? Należy zauważyć, że w toku opracowywania jest kilka terapii, ale badania kliniczne i testy bezpieczeństwa są niestety bardzo czasochłonne. Niektóre z obiecujących badań klinicznych właśnie się rozpoczynają. W kontekście opracowywania terapii, HD jest charakterystyczną chorobą, która oferuje pewne udogodnienia, ale stwarza też trudności. W porównaniu do innych chorób neurodegeneracyjnych, główną zaletą jest to, że ogranicza się do pojedynczego genu – wczesne badania nad myszami wyraźnie pokazały, że można tę chorobę powstrzymać i cofnąć osłabiając po prostu ekspresję zmutowanego genu huntingtyny, który doprowadza do powstawania skupisk toksycznego białka w mózgu. Trudność polega na tym, że ekspresja huntingtyny zachodzi w wielu typach komórek i należy doprowadzić do jej supresji na okres całego życia chorego. Kolejnym aspektem do uwzględnienia jest druga, niezmutowana kopia genu, która w idealnym przypadku powinna w ramach leczenia pozostać nietknięta. Nie poznano dokładnie mechanizmów wywoływania choroby przez zmutowany gen huntingtyny. To oznacza, że idealny lek rozprawiłby się z problemem u źródła: zapobiegając jakiejkolwiek ekspresji złego genu w komórkach. Jakiego rodzaju rozwiązanie proponowane jest w ramach projektu? Poświęciliśmy minionych dziesięć lat na rozwijanie genetycznego wyłącznika, określanego mianem palca cynkowego, którego celem jest dokładnie zły, zmutowany gen huntingtyny. Palec cynkowy przykleja się do DNA i wyłącza ekspresję genu. W 2012 r. jako pierwsi dowiedliśmy że jesteśmy w stanie skutecznie podawać palce cynkowe myszom i możemy konkretnie wyłączyć zły gen. Co ekscytujące, jedna iniekcja wystarczyła, aby zahamować objawy neurologiczne u myszy chorujących na pląsawice Huntingtona na kilka tygodni. Problem na tym etapie polega na tym, że efekt palca cynkowego nie utrzymuje się zbyt długo. Nowy projekt FINGERS4CURE ma się z tym problemem uporać. Przetestowaliście nową terapię genową na myszach. Czy jesteście zadowoleni z uzyskanych wyników? Jesteśmy rozentuzjazmowani naszymi najnowszymi wynikami: projekt FINGERS4CURE posłużył nam do optymalizacji konkretnego projektu palca cynkowego w taki sposób, aby stał się niewidoczny dla układu immunologicznego gospodarza, a jego ekspresja utrzymywała się przez znacznie dłuższy czas. Mamy niemalże gotowy do publikacji nowy artykuł poświęcony tym pracom, który opisuje, w jaki sposób możemy osiągnąć swoistą represję zmutowanego białka huntingtyny przez co najmniej 6 miesięcy po iniekcji. Dla porównania, inne strategie terapeutyczne, takie jak oligonukleotydy antysensowne czy siRNA, działają jeden szczebel powyżej DNA – na poziomie RNA – i wymagają częstszych wlewów. Nasza długofalowa represja, która działa u źródła ekspresji, to ważny krok naprzód, który wymagał ogromnego nakładu pracy metodą prób i błędów. Na ile blisko, pana zdaniem, jest do badań terapii z udziałem ludzi? Sądząc po nowej generacji konstruktów zbliżamy się do tego momentu. Zyskaliśmy większą pewność, że zaprojektowany przez nas konstrukt jest tym właściwym, który powinien trafić do szerszych badań przedklinicznych, aby poznać czynniki, takie jak bezpieczeństwo, toksykologia, idealna dawka oraz częstotliwość dawkowania w celu osiągnięcia pożądanego poziomu i okresu utrzymywania się represji. To umożliwiłoby nam zaprojektowanie i rozpoczęcie badań klinicznych z udziałem pacjentów. Główną przeszkodę stanowi teraz pozyskanie części finansowania tych szeroko zakrojonych badań oraz partnera przemysłowego, który wspomógłby kierowanie translacją, rozwojem produktu i zaawansowanymi badaniami klinicznymi. Skoro o tym mowa, na jaki etapie są próby pozyskania partnera przemysłowego? Te próby wiązały się z moim stopniowym przechodzeniem od pracy w Centrum Regulacji Genomicznej (CRG) w Barcelonie do mojego aktualnego stanowiska w laboratorium w Imperial College London. Biura transferu technologii obydwu instytucji (TBDO w CRG oraz Imperial Innovations w Imperial College) zwracają się teraz wspólnie, po wypracowaniu przez nas nowych wyników, do potencjalnych partnerów. Zważywszy na osiągalne przez nas długofalowe efekty in vivo, jesteśmy przekonani, że dysponujemy czymś unikatowym, jeżeli chodzi o terapię. Jak pan sądzi, kiedy pacjenci będą mogli zacząć korzystać z dorobku projektu? Na to nigdy nie jest za wcześnie. Zdaję sobie doskonale sprawę z niewyobrażalnego cierpienia, jakie jest obecnie udziałem chorych i ich rodzin. Tempo formalnego procesu opracowywania jest często frustrująco wolne, ale zarazem nieuniknione, by zapewnić bezpieczeństwo i skuteczność. Mogę zapewnić, że robimy wszystko co w naszej mocy, aby posunąć prace naprzód tak szybko jak to możliwe. FINGERS4CURE Dofinansowanie z POC ERBN strona projektu w serwisie CORDIS
Kraje
Zjednoczone Królestwo