Czy repozycjonowany lek mógłby pomóc osobom zagrożonym niewydolnością serca?
O niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) mówimy wtedy, gdy lewa komora serca skutecznie wyrzuca krew, ale nie jest w stanie jej zasysać, co jest niezbędne do prawidłowego napełniania komory. Efektem jest zmniejszenie rzutu serca zmniejszające zaopatrzenie organizmu w tlen, typowo odczuwalne podczas wysiłku. W leczeniu stosuje się głównie leki sakubitryl/walsartan, zwłaszcza u pacjentów z dolną granicą frakcji wyrzutowej, oraz inhibitory SGLT2, w przypadku których ostatnio wykazano, że są korzystne dla większości pacjentów. Zespół projektu BETA3_LVH sprawdził, czy repozycjonowanie leku mirabegron, obecnie stosowanego w leczeniu schorzeń pęcherza moczowego, mogłoby również pozwolić na leczenie HFpEF. „Ponieważ odkryliśmy, że receptor beta3-adrenergiczny w pęcherzu moczowym, który aktywuje mirabegron, jest również obecny w sercu, chcieliśmy ustalić, czy może on chronić pacjentów przed HFpEF”, wyjaśnia Jean-Luc Balligand, koordynator tego finansowanego przez UE projektu. W badaniu klinicznym II fazy stwierdzono jednak, że podawanie standardowej dawki klinicznej 50 mg mirabegronu dziennie ma obojętny wpływ zarówno na hipertrofię (grubość mięśnia sercowego, będącą czynnikiem ryzyka w przypadku HFpEF), jak i na napełnianie lewej komory. „Chociaż nie byliśmy w stanie wykazać roli receptora beta3-adrenergicznego w naszej próbie, nie możemy jej jeszcze wykluczyć. Co niezwykle ważne, jako pierwsi wykazaliśmy, że mirabegron jest bezpieczny dla pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych”, dodaje Balligand.
Nadzieje związane z beta3
Beta3 to receptor adrenergiczny wrażliwy na hormony stresu. Zawiera on skupiska białek na powierzchni komórki, które wiążą się z cząsteczkami pozakomórkowymi, uruchamiając sygnalizację dla specyficznych odpowiedzi komórkowych. Beta3 jest interesujący pod względem potencjalnych metod leczenia, ponieważ pozwala rozszerzać naczynia i rozkładać tłuszcz oraz ulega większej ekspresji w przypadku chorób serca, a jednocześnie pozostaje funkcjonalny w przypadku niewydolności serca. „W modelach zwierzęcych wykazano, że beta3 chroni przed przerostem i zwłóknieniem serca, które to prowadzą do niewydolności”, zauważa Balligand.
Testy kliniczne
Przeprowadzone przez zespół badanie kliniczne II fazy objęło 296 dorosłych pacjentów zrekrutowanych z 10 europejskich szpitali. Losowo podzielono ich na grupy otrzymujące mirabegron lub placebo przez okres 12 miesięcy. Uczestników badano pod kątem oznak przerostu serca, a także czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. 90 % z nich miało nadciśnienie, 20 % cukrzycę, a większość nadwagę lub otyłość. Pacjenci byli monitorowani za pomocą echokardiografii i rezonansu magnetycznego serca (MRI), które pozwalają na obrazowanie pracującego serca w dwóch i trzech wymiarach. Łącznie pozwoliło to zespołowi ocenić wielkość serca, w tym ewentualny przerost mięśnia sercowego, oraz obliczyć napełnienie lewej komory, przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego, a następnie po 6 i 12 miesiącach. „Monitorowaliśmy również zdolność naczyń do rozszerzania się, a także zmiany metabolizmu, takie jak poziom cukru we krwi i inne biomarkery, na przykład poziom lipidów i insuliny”, dodaje Balligand. Wykorzystano także badania PET i TK do monitorowania aktywności metabolicznej, szczególnie w celu sprawdzenia, jak mirabegron może wpływać na brązową/beżową tkankę tłuszczową. Ponieważ spalają one kalorie, przyczyniają się do zmniejszenia chorób metabolicznych. Nie stwierdzono jednak żadnych oznak aktywności, ani przed, ani po leczeniu. „Ilość beżowego/brązowego tłuszczu jest u takich pacjentów niewielka – często zbyt mała, by została wykryta przez PET/TK – a 50 mg mirabegronu dziennie było wyraźnie niewystarczającą dawką do jego aktywacji. W przyszłych badaniach można by wykorzystać bardziej czułe techniki, takie jak analizy metabolomiczne próbek krwi”, mówi Balligand.
Krok w stronę bezpiecznych terapii
HFpEF odpowiada za około 50 % wszystkich przypadków niewydolności serca, a repozycjonowane leki mogłyby być łatwo dostępne dla pacjentów najbardziej zagrożonych. „Po raz pierwszy potwierdziliśmy bezpieczeństwo stosowania mirabegronu u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Pacjenci ci byli zazwyczaj wykluczani z badań klinicznych III i IV fazy nad mirabegronem w przypadku problemów urologicznych, ale lek jest powszechnie przepisywany w leczeniu choroby pęcherza nadreaktywnego u pacjentów w podeszłym wieku, z których wielu ma współistniejące choroby układu krążenia”, zauważa Balligand.
Słowa kluczowe
BETA3_LVH, choroba układu sercowo-naczyniowego, serce, metabolizm, komora, przerost, mirabegron, receptor adrenergiczny, beta3, krew
