Poprawa skuteczności komórek NK w leczeniu nowotworów
Komórki NK przejawiają bezpośrednie działanie cytotoksyczne i kontrolują progresję komórek nowotworowych. Odbywa się to za sprawą mechanizmu nazywanego cytotoksycznością komórkową zależną od przeciwciał (ang. Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity, ADCC), dzięki któremu komórki NK atakują komórki pokryte przeciwciałami. Jednak mechanizmy ucieczkowe guza zmniejszają przeżywalność i/lub czynność komórek NK, utrudniając stosowanie immunoterapii opartej na komórkach NK w leczeniu nowotworów.
Poprawa czynności i przetrwania komórek NK
W celu opracowania strategii poprawiających odpowiedź przeciwnowotworową i zmniejszających „wyczerpanie” komórek NK, naukowcy uczestniczący w projekcie CINK badali mechanizmy, za pomocą których regulowana jest aktywacja komórek NK. Badanie zostało zrealizowane przy wsparciu działania „Maria Skłodowska-Curie” i skupiało się na strategiach łączących sygnały stymulujące i/lub hamujące. „Oceniliśmy różne strategie pomagające w poprawie adaptywnego transferu komórek NK jako strategii przeciwnowotworowej”, mówi Pedro Berraondo, lider zespołu w Centrum Medycznych Badań Stosowanych na Uniwersytecie w Navarrze, które było gospodarzem projektu. Jedną ze strategii zastosowanych przez stypendystkę działania „Maria Skłodowska-Curie”, Maite Álvarez, było tłumienie mechanizmów kontroli immunologicznej i ocena ich wpływu na funkcjonowanie NK. Jeden z takich kluczowych mechanizmów polega na oddziaływaniu receptora zaprogramowanej śmierci komórki-1 (PD-1) poddawanego ekspresji na powierzchni aktywowanych limfocytów T oraz ligandów PD-L1 i PD-L2 poddawanych ekspresji na powierzchni komórek dendrytycznych lub makrofagów. W warunkach fizjologicznych interakcja ta służy jako sygnał współhamujący pozwalający na ograniczenie odpowiedzi limfocytów T i uniknięcie autoimmunologicznej reakcji zapalnej. Jednak komórki nowotworowe wykazują nadmierną ekspresję PD-L1 i bezpośrednio dezaktywują przenikające do guza limfocyty T, dzięki czemu nie są zabijane przez limfocyty T. Naukowcy odpowiedzialni za realizację projektu CINK neutralizowali PD-1 i PD-L1 przeciwciałami i zaobserwowali poprawę aktywacji i funkcji komórek NK, przy jednoczesnym niższym poziomie ich „wyczerpania”. Ponadto opracowali oni nową metodologię umożliwiającą rozszerzenie aktywowanych komórek NK poprzez kombinatoryczne zastosowanie interleukiny-15 i apolipoproteiny A1. Zastosowanie tej strategii w celu wygenerowania aktywnych komórek NK do adaptywnego transferu bezpośrednio w guzie dało obiecujące wyniki w modelach mysich raka jelita grubego i czerniaka z przerzutami.
Następny etap badań nad komórkami NK
Badania nad immunoterapią przeciwnowotworową uwidoczniły różne powikłania związane z mechanizmami unikania guza, immunosupresyjnym mikrośrodowiskiem guza oraz toksycznością związaną z leczeniem. Wspólnie zdają się hamować skuteczną i zrównoważoną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, co oznacza, że naukowcy są zmuszeni ponownie przyjrzeć się podstawowym koncepcjom dotyczącym mechanizmów odpornościowych. Naturalne mechanizmy samoregulacji aktywacji komórek NK okazały się bardziej złożone niż początkowo przewidywano i często prowadzą do fenotypu „wyczerpania”. Zespół CINK badał biologię komórek NK oraz różne podejścia pozwalające na wywołanie silniejszej i trwałej aktywacji i czynności komórek NK, aby utorować drogę do adaptywnego transferu tych komórek. Projekt CINK może też wnieść wkład w inżynierię komórek NK w celu ekspresji chimerycznych receptorów antygenowych (CAR) przeciwko komórkom nowotworowym podobnym do ich odpowiedników, jakimi są komórki CAR T. „Komórki CAR NK mają pewne zalety w porównaniu z komórkami CAR T i dlatego mogą być stosowane jako gotowe leki komórkowe”, wyjaśnia Berraondo. Prace CINK będą kontynuowane dzięki wsparciu ze strony Hiszpańskiego Stowarzyszenia Walki z Rakiem, AECC, które przyznało Álvarez nagrodę dla badaczy. Planuje się między innymi przeprowadzenie badania klinicznego mającego na celu zbadanie adaptywnego transferu aktywnych komórek NK od dawcy haploidentycznego u pacjentek z rakiem piersi leczonych wcześniej przy pomocy przeciwciał przeciwnowotworowych.
Słowa kluczowe
CINK, komórki NK, immunoterapia, rak, PD-1, PD-L1, apolipoproteina A1, CAR